Проучването показва потенциалното използване на никотинова киселина със забавено освобождаване за подобряване на чревната микробиота и инсулинова резистентност, като впоследствие намалява риска от преддиабет и диабет. Модифицираният ниацин успя да достигне илеоколоновото място непокътнато и влияе върху микробиома чрез повишаване на неговото α-разнообразие и изобилие от Bacteroidetes. Предстоят още изследвания относно чревната флора - инсулинова резистентност - оста на диабета.

Вижте също:

подобрява

Обективен

Чревна микробиота представляват потенциална нова цел за бъдещи терапии преддиабет и диабет тип 2. В това отношение, ниацин е доказано, че повлиява благоприятно взаимодействието гостоприемник-микробиом в модели на гризачи.

Методи

Ние характеризираме повече от 500 човешки субекта с различни метаболитни фенотипове по отношение на техния ниацин (никотинова киселина [NA] и никотинамид [NAM]) и чревния им микробиом. В допълнение, NA и NAM забавено освобождаване микрокапсулите са проектирани и изследвани in vitro и in vivo в две проучвания с човешка намеса (проучване за бионаличност и доказателство за концепция/проучване за безопасност).

Резултати

Открихме намален α-разнообразие и Изобилие на Bacteroidetes в микробиома на затлъстяване човешки субекти, свързани с a нисък хранителен прием на ниацин. Поради това разработихме микрокапсули със забавено освобождаване, насочени към илео-дебелото черво, за да доставят нарастващи количества NA и NAM на микробиома, като същевременно предотвратяват системната резорбция, за да се избегнат негативни странични ефекти (например зачервяване на лицето). Проучванията in vitro върху тези микрокапсули със забавено освобождаване разкриват стабилни условия при pH 1,4, 4,5 и 6,8, последвани от освобождаване на съединенията при pH 7,4, симулиращи илеоколоновия регион.

При хората in vivo, насочени към червата NA със забавено освобождаване но не NAM доведе до значително увеличение на изобилието от Бактероидети. При липса на системни странични ефекти, тези благоприятни микробиомични промени, предизвикани от микрокапсулиран NA със забавено освобождаване, са свързани с подобряване на биомаркерите за системна инсулинова чувствителност и метаболитно възпаление.

Заключение

Насочена микробиомна намеса от NA със забавено освобождаване може да представлява a бъдеще терапевтична възможност за преддиабет и диабет тип 2.

Вместо да се разглежда като прост коментар, чревен микробиом сега се разглежда като играеща активна роля в контрола на енергийната хомеостаза и в посредничеството на неблагоприятните последици от затлъстяване. Няколко проучвания в близкото минало при хора и гризачи разкриха, че затлъстяването е свързано с намаляване на Бактероидети и с по-малко разнообразие в сравнение със здрави и слаби субекти. От физиологично значение съставът на чревната микробиота може да бъде променен чрез диета, тъй като се съобщава, че интервенциите за отслабване влияят върху изобилието от Bacteroidetes и цялостното микробно разнообразие.

Администрация на ниацин (никотинова киселина [NA] и никотинамид [NAM]) е доказано, че влияят благоприятно на взаимодействието между гостоприемника и микробиома в модел на мишка. Благоприятните ефекти на ниацин както върху чревния микробиом, така и върху системния метаболизъм на глюкозата предполагат, че този микроелемент е интересен кандидат за бъдещи целенасочени микробиомни интервенции (например, за предотвратяване проявата на диабет тип 2 от преддиабет). Въпреки това, тъй като горната част на стомашно-чревния тракт ефективно се резорбира разтворими микроелементи, просто увеличаване на хранителния товар на NA и/или NAM не се очаква да достави тези молекули в илеоколонична област, където повечето от микробиом се намира.

Следователно целта на настоящото проучване беше

1) да се изследват NA и NAM през хората във връзка с затлъстяване и филогеном на червата в голяма човешка кохорта от> 500 добре характеризирани индивида и

2) да се използва a микрокапсулиране процедура за разработване на нова система със забавено освобождаване за доставяне на значителни количества NA и NAM в човека дебело черво да повлияе благоприятно на чревния микробиом и системния метаболизъм, като същевременно предотвратява системните странични ефекти.

Няколко проучвания съобщават за ефекта от хранителното натоварване и диетата върху състава на чревния микробиом; обаче, доколкото ни е известно, нашето наблюдение, свързващо микрохранването с ниацин и микробиома на човешките черва е роман. Положителните корелации между приема на ниацин и серумните концентрации на ниацин с α-разнообразие както и Бактероидети изобилието предполага a благоприятен ефект на ниацин върху микробния състав на човешките черва. Тествахме тази хипотеза, като разработихме микрокапсули NA и NAM със забавено освобождаване, за да доставим нарастващи количества микроелементи в илеоколоничната област.

Както е прегледано от Pišlar et al. през 2015 г. средно време на стомашно изпразване след поглъщане на неразпадащи се таблетки е ∼35 мин, времето за транзит на тънките черва е 215 мин (минимум – максимум 60–544) и времето за пристигане на дебелото черво е 254 минути или 4 часа (минимум – максимум 117–604). По този начин нашите криви на бионаличност със серумни пикови нива след 4-8 часа наистина предполагат рН-зависимо освобождаване на NA и NAM в илеоколоновата област. Дозировката с новите ниацинови формулировки не доведе до сериозни сигнали за безопасност според лабораторните параметри и няма явление зачервяване или са наблюдавани клинични симптоми.

В настоящото проучване установихме, че ефектът върху Изобилие на Bacteroidetes и системният метаболизъм е специфичен за микрокапсулиран NA, докато не се наблюдава ефект за каквато и да е форма на NAM формулировки. В това отношение е важно да се спомене, че бактериите са класифицирани по силата на техните способност за синтезиране на NAD de novo от аспарагинова киселина и/или витаминните прекурсори NAM, NA и NR. Следователно, способността да се използва NAM се прогнозира въз основа на притежание на хомолози на никотинамидаза (PncA) и никотинамид фосфорибозилтрансфераза (NadV).

Забележително е, че се съобщава, че Bacteroidetes имат дефицит и на двата гена, което води до невъзможност за метаболизиране на NAM. Това откритие обяснява специфичността на нарастването на изобилието на бактериодетите спрямо намесата на NA със забавено освобождаване, открита в нашето проучване.

Обърнете внимание, че отчетеното тук доказателство за концепция и проучване за безопасност представлява еквивалент на клинично изпитване фаза 1 и следователно се провежда при здрави човешки доброволци, които не показват голяма инсулинова резистентност. HOMA индексът е нормален при тези субекти в началото и не се променя значително в рамките на нормалното по време на интервенцията. Ние обаче посочваме, че тази констатация не аргументира ефекта на микрокапсулирания NA върху системната инсулинова чувствителност, тъй като независими изследователи са показали, че дори терапията с метформин за период от 6 месеца не подобрява допълнително нормалната HOMA при неносебни пациенти. Освен това HOMA индекс е не известно за откриване ранни етапи на инсулинова резистентност; поради това наскоро акцентът се измести към миокините и хепатокините като алтернативни клинични биомаркери за скелетна мускулатура и чернодробна инсулинова резистентност. Миостатинът се експресира в скелетната мускулатура и е причинно ангажиран в мускулната инсулинова резистентност, тъй като миостатин-нулевите мишки са защитени от инсулинова резистентност, индуцирана от диета, индуцирано затлъстяване. Доказано е, че при хората плазмените нива на миостатин са силно свързани с инсулиновата резистентност.

В обобщение, в настоящото проучване ние представяме доказателства

1) че намалено α-разнообразие и Изобилие на Bacteroidetes намерен в затлъстяване субекти е свързано с a нисък хранителен ниацин прием и

2) че насочена към червата добавка на NA от забавено освобождаване микрокапсулите е в състояние да повлияе благоприятно на микробиома и системна инсулинова чувствителност.