Въведение

ДИЕТЕЙНИЯТ холестерол увеличава плазмените нива на общия холестерол и липопротеините с ниска плътност (LDL) и ускорява развитието на атеросклероза и нейните усложнения, но индивидуалните реакции на дадена промяна в нивото на холестерола в храната варират значително. 1 2 3 4 5 6 7 Такива отговори са възпроизводими до известна степен, което предполага генетични, както и физиологични детерминанти. 8, 9 Няколко генетични детерминанти са идентифицирани при нечовешки примати. 10 11 12 13 Хомеостатичните и регулаторни механизми, които поддържат относително постоянно ниво на плазмен холестерол, въпреки промените в приема на диетичен холестерол, включват промени в ефективността на чревната абсорбция и в скоростта на биосинтеза на холестерола, активността на LDL-рецепторите, секрецията на холестерол в жлъчката и чернодробна конверсия на холестерола в жлъчни киселини, основният метаболитен продукт на холестерола. 5, 7, 14, 15

При хората тези реакции на повишаване на приема на холестерол с храната са изследвани в продължение на 25 години, главно чрез изследвания на метаболитния баланс. Проучванията за баланса отнемат много време и струват много, изискват необичайни нива на спазване от страна на пациента и следователно обикновено са ограничени до малък брой участници. През последните години са разработени нови процедури, които позволяват почти пълна оценка на регулирането на метаболизма на холестерола при пациенти, които не са хоспитализирани, с минимум неудобства и дискомфорт. Тези техники все още не са широко използвани.

Моите колеги и аз използвахме много от тези процедури в проучвания на връзката на механизмите на холестерола с няколко рискови фактора за холестероловите камъни в жлъчката, главно женските полови стероидни хормони и нивата на холестерола в храната. 16 17 18 Когато наскоро научихме за 88-годишен мъж, който яде 25 яйца на ден и който поддържа нормално ниво на холестерол в плазмата, ние се възползвахме от възможността да го изследваме, за да научим повече за контрола на метаболизма на холестерола в отговор на необичайно прекомерен прием на холестерол.

Доклад за случая

88-годишен мъж, който живее в пенсионна общност, се оплаква само от самота след смъртта на жена си. Той беше артикулиран, добре образован възрастен мъж, здрав, с изключение на изключително лоша памет без други специфични неврологични дефицити. Беше му поставена диагноза болест на Алцхаймер и беше периодично депресиран. Общото му здравословно състояние беше отлично, без забележими симптоми. Имаше лек запек. Теглото му е било постоянно от 82 до 86 кг (височина 1,87 м). Той няма анамнеза (според пациента и личния му лекар от 15 години) на сърдечни заболявания, инсулт или бъбречни заболявания, с изключение на епизод на лека гръдна болка три години по-рано. Единствената обективна промяна по това време е преходна депресия на ST сегментите и Т вълните в страничните отвеждания на неговата електрокардиограма. Пациентът е бил лекуван от ангина и не е имал рецидив. Няма анамнеза за камъни в жлъчката или за симптоми на заболявания на жлъчните пътища, но наскоро не е правено холецистография или ехографско изследване. Записите на неговия лекар показват множество измервания на серумен холестерол, които варират от 3,88 до 5,18 mmol на литър (150 до 200 mg на децилитър).

Пациентът никога не е пушил и никога не е пил прекомерно. Баща му починал по неизвестни причини на 40-годишна възраст, а майка му починала на 76 г. Една сестра починала на 82-годишна възраст, а друга била жива на 86-годишна възраст; техните плазмени липидни стойности не са налични.

Лошата памет на пациента нарушава точността на диетичната история, но се потвърждава консумацията му от 20 до 30 яйца на ден. Въпреки че не можеше да си спомни продължителността на този режим на хранене, лекарят му потвърди присъствието му в продължение на 15 години; приятел, още по-дълго. Той винаги вареше меко яйцата и ги ядеше през целия ден. Той водеше внимателен отчет, яйце по яйце, за броя, погълнат всеки ден. Сестрата в дома за пенсиониране потвърди ежедневната доставка на около две дузини яйца. Психиатър и клиничен психолог бяха характеризирали този необичаен хранителен навик като компулсивно поведение, основано на сложни психологически фактори. Усилията за промяна на поведението бяха неуспешни. Пациентът заяви: "Яденето на тези яйца съсипва живота ми, но не мога да се справя."

Методи

Изследванията са одобрени от комисията по човешки субекти към Медицинския факултет на Университета в Колорадо. Пациентът даде писмено информирано съгласие.

Общ плазмен, LDL и липопротеин с висока плътност (HDL) холестерол; триглицерид; и аполипопротеините A-I и B са измерени чрез стандартни клинични лабораторни техники. Абсорбцията на холестерол се определя чрез метода на съотношението изотопи, 16 17 18, който изисква едновременно приложение на 2 μCi [14 C] холестерол през устата и 2 μCi [3 H] холестерол интравенозно. Вземат се кръвни проби 24 и 48 часа по-късно за измерване на съотношенията на изотопите. Синтезът на стероли се определя количествено чрез измерване на [14 С] ацетат, включен в стерини от мононуклеарни клетки, прясно изолирани от 30 ml кръв. 16 17 18 Кинетиката на жлъчните киселини беше определена чрез метод със стабилен изотоп 19, който използва жлъчни киселини в плазмата. [13 С] холева киселина и [13 С] хенодезоксихолова киселина, двете първични жлъчни киселини, се дават през устата и кръвта се взема ежедневно в продължение на пет дни за измерване на моларни съотношения на белязани към немаркирани жлъчни киселини чрез газова хроматография-маса спектроскопия. Изчислява се степента на фракционен оборот, размера на басейна и скоростта на синтез на всяка жлъчна киселина. 19.

Получените данни бяха сравнени с тези, получени в текущо проучване. Единадесет доброволци, 10 жени и 1 мъж, на възраст от 30 до 60 години, са изследвани по подобен начин, докато следват обичайната си диета и отново след 16 до 18 дни, през които диетите им се допълват с пет яйца на ден, представляващи приблизително 2590 μmol ( 1000 mg) допълнителен холестерол. Средният дневен хранителен прием на холестерол е 567 μmol (219 mg) по време на периода с нисък холестерол и 2995 μmol (1156 mg) през периода на висок холестерол. Всички субекти бяха здрави, с изключение на това, че осем са имали асимптоматични радиопрозрачни камъни в жлъчката.

Резултати

Нивата на липидите в плазмата на пациента са нормални: общ холестерол, 5,18 mmol на литър (200 mg на децилитър); LDL, 3.68 mmol на литър (142 mg на децилитър); и HDL, 1,17 mmol на литър (45 mg на децилитър). Съотношението между LDL и HDL холестерол е 3,15.

Фигура 1.

плазмен
Фигура 1. Нива на диетичен холестерол (напълнени ленти) и абсорбиран холестерол (твърди стълбове) при нормалните субекти след диети с нисък холестерол и висок холестерол и при изследван пациент.

Средното количество абсорбиран холестерол е 54,6% при субектите на диета с ниско съдържание на холестерол (300 от приетите 567 μmol холестерол на ден) и 46,4% при диета с висок холестерол (1390 от 2995 μmol в дневната диета) (P Фиг. 1). Скоростта на синтез на холестерол по време на диетата с висок холестерол е с 16 процента по-ниска от скоростта по време на диета с нисък холестерол (53,1 срещу 63,2 pmol на 10 7 клетки на час; P Фигура 2. Фигура 2. Размер на жлъчката -Киселен пул и количество жлъчни киселини, синтезирани ежедневно при нормалните субекти, спазващи диетите с ниско съдържание на холестерол (напълнени ленти) и високо съдържание на холестерол (излюпени решетки) и на пациента (твърди решетки).

При пациента се синтезират ежедневно 967 μmol холова киселина и 546 μmol хенодеоксихолова киселина за обща скорост на синтез на жлъчно-киселинни вещества от 1513 μmol на ден - приблизително два пъти средната скорост на синтез при нормалните доброволци (766 μmol на ден на диета с ниско съдържание на холестерол и 812 μmol на ден на диета с висок холестерол). По този начин той изхвърля 701 μmol повече холестерол на ден като жлъчни киселини, отколкото нормалните субекти на диета с високо съдържание на холестерол. Скоростта на фракционен оборот на пациента е намалена до известна степен (холева киселина, 0,22 на ден, в сравнение с 0,29 за субектите на всяка от двете диети; хенод-оксихолова киселина, 0,186 на ден, в сравнение с 0,27 и 0,26 на ден в ниското - и съответно периоди с висок холестерол). Пулът на жлъчните киселини беше значително увеличен при пациента и беше поне два пъти по-висок от нормалните субекти по време на диетите с ниско и високо холестерол (холева киселина, 4352 срещу 2070 и 2302 μmol; хенодеоксихолова киселина, 2934 срещу 1162 и 1076 μmol; дезоксихолова киселина, 3465 срещу 911 и 1360 μmol). Общият пул на жлъчните киселини на пациента е 10 751 μmol в сравнение с 4143 и 4738 μmol при нормалните пациенти по време на диетите с нисък и висок холестерол, съответно (Фиг. 2).

Дискусия

Въпреки че би било желателно да се изследва този пациент на диета с ниско съдържание на холестерол, както и на обичайната му диета от 25 яйца на ден, беше невъзможно да се направи това. Затова сравнихме неговия метаболизъм на холестерола с този на другите ни субекти, които се изучаваха по същите техники. Резултатите обясняват драматично очевидния парадокс на огромен хранителен прием на холестерол и дълголетие до 88-годишна възраст без клинично важна атеросклероза. Пациентът е имал изключително ефективни компенсаторни механизми - а именно, значително намаляване на ефективността на усвояването на холестерола, значително повишен синтез на жлъчни киселини и очевидно намален синтез на холестерол спрямо неговото усвояване на холестерол.

Намаляването на ефективността на усвояването на холестерола до само 18% от необичайно големия прием изигра важна роля за поддържането на нормално ниво на холестерол в плазмата. Приблизително 10 622 от приетите всеки ден 12 953 μmol холестерол преминават през стомашно-чревния тракт на пациента, за да се екскретират с изпражненията. Въпреки че той все още абсорбира 2331 μmol холестерол на ден (2032 и 941 μmol на ден повече от средното количество, абсорбирано от нормалните субекти, съответно по време на диетите с нисък и висок холестерол), той компенсира допълнително, предимно чрез удвояване на обичайната скорост на жлъчно-киселинния синтез.

Скоростта на синтеза на жлъчна киселина при пациента е по-голяма, отколкото при всеки от 200-те субекта, които сме изучавали през последните 13 години, и това е основен компенсаторен отговор. Увеличението на отделянето на жлъчни киселини при някои пациенти на диета с високо съдържание на холестерол е добре документирано в проучвания за баланс, 28 но самият синтез на жлъчни киселини не е често измерван. Интересно е, че хората със същия фенотип аполипопротеин Е (Е2/2, Е2/3, Е2/4) са намалили абсорбцията на холестерол и са увеличили синтеза на жлъчни киселини. 30 При плъхове някои изследвания показват, че наличието на субстрат, микрозомен холестерол, е основен регулатор на ограничаващата скоростта ензим холестерол 7α-хидроксилаза. 31 Тъй като превръщането на холестерола в жлъчни киселини съставлява приблизително 70 процента от изхвърляния холестерол ежедневно, 32 повишеният синтез на жлъчни киселини очевидно е основно средство за поддържане на хомеостазата на холестерола.

Не беше възможно при нашия пациент да се измери секрецията на билиарния холестерол, процедура, изискваща 8 до 10 часа инсубация на назодуоденал, но с оглед на силно разширения пулс на жлъчно-киселинната циркулация през черния дроб на пациента и известната регулация на секрецията на жлъчен холестерол от секреция на жлъчни киселини, много вероятно е секрецията на билиарния холестерол да бъде увеличена по подобен начин. Както установихме в скорошно проучване, обаче, когато секрецията на жлъчни киселини се увеличава чрез повишаване на холестерола в храната, секрецията на холестерол често се увеличава пропорционално и пренаситената жлъчка, предшественик на камъните в жлъчката, не се секретира. 18.

В обобщение, повечето от физиологичните процеси, свързани с баланса на холестерола и поддържането на нормално ниво на холестерол в плазмата, са изследвани при необичаен пациент, 88-годишен мъж, който по психологически причини е ял около 25 яйца на ден, в допълнение към редовните хранене, в продължение на много години. Неговата почти пълна свобода от клинично важна атеросклероза и нейните усложнения може да се обясни отчасти с голямо намаляване на ефективността на усвояването на холестерола от червата и с подчертано увеличаване на превръщането на холестерола в жлъчни киселини. В допълнение, неговият синтез на холестерол вероятно е бил намален умерено и секрецията му на жлъчен холестерол може да е била повишена. Тези физиологични адаптации биха оставили малко, ако някой от диетичния холестерол повиши нивата на холестерола в плазмата и се отложи в артериалните стени.

Финансиране и оповестяване

Подкрепено с безвъзмездни средства (RO1 DK31765, 5P30 DK34914 и 5M01 RR00051) от Националните здравни институти.

Задължавам се на д-р Джеймс Т. Мърфи за разрешението да изследвам пациента и на г-жа Елън Демони и г-жа Radene Showalter за ценна помощ.