1 отдел по гастроентерология, Катедра по вътрешни болести, Медицинска университетска болница в Гаосюн, град Гаосюн 807, Тайван

линия

2 Катедра по медицина, Медицински колеж, Медицински университет Каосюн, град Гаосюн 807, Тайван

3 Център за рак, Медицинска болница в Гаосюн, град Гаосюн 807, Тайван

4 Катедра по здравен мениджмънт, университет I-Shou, болница E-Da, окръг Гаосюн 824, Тайван

5 Катедра по обществено здраве, Колеж по здравни науки, Медицински университет в Гаосюн, град Гаосюн 807, Тайван

6 Отдел по инфекциозни болести, Катедра по вътрешни болести, Медицинска университетска болница в Гаосюн, град Гаосюн 807, Тайван

7 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Отделение по вътрешни болести, Християнска болница Чанхуа, Чанхуа 500, Тайван

Резюме

Тази статия прави преглед на литературата за терапиите от първа линия за H. pylori инфекция през последните години. Терапиите от първа линия са изправени пред предизвикателство поради нарастващия неуспех на лечението поради повишена резистентност към антибиотици. Бяха проучени няколко нови стратегии за лечение, които наскоро се появиха за преодоляване на антибиотичната резистентност. Алтернативните терапии от първа линия включват бисмут-съдържаща четворна терапия, последователна терапия, съпътстваща терапия и хибридна терапия. Терапията, базирана на левофлоксацин, показва впечатляваща ефикасност, но може да се използва като спасително лечение поради бързо повишаване на резистентността. Терапията на базата на рифабутин също се разглежда като спасителна терапия. Няколко фактора, включително резистентност към антибиотици, съответствие с пациентите и генотипове на CYP 2C19 могат да повлияят на резултата. Клиницистите трябва да използват антибиотици според местните доклади. Препоръчва се тройната терапия да не се използва в области с висока резистентност към кларитромицин или двойна резистентност към кларитромицин и метронидазол.

1. Въведение

За да се преодолее предизвикателството с намаляването на степента на ликвидиране, са разработени много нови терапии от първа линия. Съгласно насоките на Маастрихт III, минимално приемливото ниво на ликвидиране е 80% степен на ликвидиране (чрез анализ за намерение за лечение (ITT)) [1]. Греъм и Фишбах препоръчаха клиницистите да използват това, което работи на местно ниво, и да игнорират консенсусни изявления и обществени насоки, само ако не са в съответствие с местните резултати [14]. Според препоръката на азиатския Тихи океан Helicobacter pylori среща в Сингапур 2012: (1) в райони с ниски нива на резистентност към кларитромицин стандартната тройна терапия трябва да бъде основният избор, докато бисмут-съдържащата четворна, последователна терапия и съпътстваща терапия могат да бъдат алтернативни терапии от първа линия и (2) в области с висока резистентност към кларитромицин, схемите, включително бисмут-съдържаща четворна, последователна терапия и съпътстващо лечение трябва да бъдат по-добрият избор за схеми от първа линия. Тази статия ще представи скорошни нови и приемливи режими като терапии от първа линия на H. pylori и факторите, влияещи върху изкореняването.

2. Стандартна тройна терапия

Тройните терапии все още са най-често използваната терапия от първа линия в света, въпреки намаляващата ефикасност [14]. Резистентността към кларитромицин играе основна роля в неуспеха на ерадикацията [14–16]. Стандартната тройна терапия показва по-добра степен на ликвидиране при щамове, чувствителни към кларитромицин, отколкото при щамове, устойчиви на кларитромицин (88% спрямо 18%) [16], така че се препоръчва стандартните терапии от първа линия да бъдат изоставени в райони с резистентност към кларитромицин от повече от 15–20% [14], тъй като честотата на ликвидиране често намалява до по-малко от 85% (PP) и по-малко от 80% (ITT) [8, 9, 15–17].

Продължителността на стандартната тройна терапия обаче може да бъде добър метод за преодоляване на предизвикателството на резистентност. Системният преглед показа, че разпространението на резистентни към кларитромицин щамове варира от 49% (Испания) до 1% (Холандия) по целия свят [18]. Едно американско проучване през 2011 г. изследва ефикасността на 14-дневната тройна терапия. Степента на ликвидиране на 14-дневна стандартна терапия, съпътстваща терапия и последователна терапия са съответно 82,2% (401 от 488), 73,6% (360 от 489) и 76,5% (372 от 486). Той демонстрира, че четиринадесетдневната тройна терапия е за предпочитане пред 5-дневната съпътстваща или 10-дневна последователна схема с четири лекарства [19].

3. Бисмут-съдържаща четворна терапия

Докладът за консенсуса от Маастрихт III [1] и Вторите насоки за консенсус от Азиатско-Тихоокеанския регион за H. pylori Инфекцията [20] препоръчва бисмут-съдържаща четворна терапия като алтернативен режим от първа линия за H. pylori инфекция. Три проучвания с тази комбинация, давани в продължение на 10 дни, показват, че ликвидирането (или успешно лечение, но DC проценти) е повече от 90% [21–23]. Едно проучване сравнява ефикасността на 10-дневна четворна терапия, съдържаща бисмут, и 7-дневна тройна терапия. Техните данни разкриват, че бисмут-четворните терапии са имали по-висока степен на ликвидиране от тройната терапия (93% срещу 70% при РР анализ) [23]. За да се подобри съответствието, един RCT показа, че капсула, съдържаща бисмутов субцитрат калий, метронидазол и тетрациклин, прилагана с омепразол, е сравнима с тройната терапия, базирана на кларитромицин. Степента на ликвидиране е била 80% в групата с четворна терапия спрямо 55% в групата със стандартна терапия [23]. Освен това, съдържащата бисмут четворна терапия осигурява превъзходно премахване с подобна безопасност и поносимост като стандартната терапия. Така че четворната терапия трябва да се разглежда като лечение от първа линия в областите с висока резистентност към кларитромицин.

Сега обаче няма съгласие с продължителността на четирикратната терапия, съдържаща висмут. При тези режими често се използват десет или четиринадесет дни [24]. Необходимо е допълнително проучване.

4. Последователна терапия

10-дневна последователна терапия се състои от 5-дневна двойна терапия с PPI (стандартна доза, бид) и амоксицилин (1000 mg, два пъти дневно), последвана от 5-дневна тройна терапия с PPI (стандартна доза, бид), кларитромицин (500 mg, два пъти дневно) и метронидазол (500 mg, два пъти дневно). Тази нова терапия показва впечатляваща степен на ликвидиране над 90% [25-28]. Обосновката на последователната терапия включва (1) Амоксицилин би намалил бактериалното натоварване и тогава рискът от избор на мутант, устойчив на кларитромицин и (2) Амоксицилин може да наруши изходящата помпа, предотвратявайки резистентността към кларитромицин. Gatta et al. съобщават за мета-анализ (8 италиански проучвания) [26], който сравнява последователната терапия със стандартната тройна терапия за 7 или 10 дни и те откриват относителния риск от H. pylori ерадикацията е била 1,21 (95% CI 1,17–1,25). Този мета-анализ показа тенденция, която предпочита последователната терапия пред тройната терапия. Последователните терапии също така демонстрират по-добри нива на ликвидиране от стандартната тройна терапия за резистентни на кларитромицин щамове (89% срещу 29% чрез РР анализ) [25].

Въпреки това се наблюдава значителна хетерогенност между резултатите от Азия и Италия. Едно проучване в Азия сравнява последователната терапия със стандартната тройна терапия и установява, че двата метода нямат значително различни нива на ликвидиране (86% срещу 77% при РР анализ) [29]. Това предполага, че има вероятност да има вариации в степента на ликвидиране, постигната чрез последователна терапия в различни области. Друга загриженост е ефикасността на последователната терапия за двойна резистентност (резистентност към кларитромицин и метронидазол). За съжаление все още няма голямо проучване, което да потвърди тази точка. Освен това последователната терапия е по-сложна от тройната или четворната терапия и това поражда загрижеността относно спазването от страна на пациента. Едно проучване обаче посочва, че няма съществено различно съответствие между последователната терапия и съпътстващата терапия [30].

5. Съпътстваща терапия

Този режим съдържа режим на четири лекарства: PPI (стандартна доза, два пъти дневно), кларитромицин (500 mg, два пъти дневно), амоксицилин (1000 mg, два пъти веднъж) и метронидазол (500 mg, два пъти дневно). Всички лекарства се дават по време на съпътстващата терапия [30]. През 2009 г. е извършен мета-анализ. Той сравнява съпътстваща (293 субекта, продължителност 3 до 5 дни) и тройна терапия (283 субекта, продължителност 5 до 10 дни) и четири други проучвания за оценка на съпътстващата терапия (478 субекта, продължителност 3 до 7 дни). Събраните данни показват, че съпътстващата терапия има очевидно по-добри проценти на ликвидиране от тройната терапия: със съотношение на обединени добавки (OR) от 2,86 (95% CI: 1,73–4,73) (чрез ITT анализ) и обобщено OR от 3,52 (95% CI: 1,95– 6.38) (чрез PP анализ) [31]. Едно скорошно проучване през 2012 г. също подкрепя тези резултати [32]. Съпътстващата терапия е по-малко сложна от последователната терапия. Едно рандомизирано контролно проучване сравнява ефикасността на последователната терапия и съпътстващата терапия и установява, че тези две терапии показват сходни нива на ликвидиране (93,1% срещу 93,0% чрез РР анализ) и съответствие [30].

6. Хибридна терапия

Hsu et al. [33] представи една нова терапия - хибридната терапия. Тази терапия се състои от двустепенна терапия: двойна терапия за 7 дни (PPI (стандартна доза, два пъти дневно) и амоксицилин (1000 mg, два пъти дневно)), последвана от четворна терапия за 7 дни (PPI (стандартна доза, оферта), амоксицилин (1000 mg, два пъти дневно), кларитромицин (500 mg, два пъти дневно) и метронидазол (500 mg, два пъти дневно)). При тази терапия ролята на четиринадесетдневния амоксицилин е да намали бактериалното натоварване и да се опита да преодолее предизвикателството на H. pylori с двойна резистентност (метронидазол и кларитромицин). Те демонстрираха хибридна терапия с висока степен на ликвидиране: 97% (чрез ITT анализ) и 99% (чрез PP анализ). Това проучване също така изследва ефикасността при лечението на H. pylori с двойно съпротивление. Той показа и обнадеждаващи резултати. Необходими са тестове за ефикасността на този нов режим при по-нататъшни проучвания.

7. Терапия, базирана на хинолон

Левофлоксацин може да се използва като алтернативно средство за кларитромицин в стандартни тройни, четворни или последователни режими. Употребата на левофлоксацин в терапия от първа линия също е изследвана. Степента на ликвидиране на тройната терапия на базата на левофлоксацин варира от 72% до 96% [34]. Променливите ставки могат да се дължат на разликата в съпротивленията. Едно проучване демонстрира ефикасност на тройната терапия, базирана на левофлоксацин, има по-висока степен на ликвидиране, отколкото тройната терапия на базата на кларитромицин (83% срещу 66% от PP анализ) [35]. Той също така показа, че четворната терапия, базирана на левофлоксацин, има сходни нива на ликвидиране с четворната терапия на базата на кларитромицин (85% срещу 81% от PP анализ). Друго проучване изследва въздействието на левофлоксацин върху последователната терапия [36]. Той демонстрира, че последователната терапия, базирана на левофлоксацин, има по-високи нива на ликвидиране в сравнение с терапията, базирана на кларитромицин (96% срещу 81% от PP анализ).

Оптималната доза левофлоксацин е друг интересен момент. Често използваната доза левофлоксацин е 500 mg дневно в много проучвания в Азия [37]. Проучванията показват, че увеличаването на дозата на левофлоксацин не може да преодолее резистентността на левофлоксацин [38, 39]. Освен това, предишни проучвания показват, че дозирането веднъж дневно на тройна схема, базирана на левофлоксацин, може да бъде толкова ефективно, колкото два пъти дневно [40].

Трябва да се помни една критична точка, че резистентността към хинолон се повишава бързо при ликвидиране на H. pylori. Първичната резистентност към левофлоксацин варира между 8% и 31% в различните страни или региони [41–43]. Неподходящото използване на хинолон може да доведе до развитието на по-устойчиви на хинолон патогени и може да причини много проблеми при контролирането на респираторни (особено туберкулоза) и урогенитални инфекции. Така че тройната терапия на основата на хинолон обикновено не се препоръчва като терапия от първа линия. Режимът може да се обмисли в тези области с резистентност към кларитромицин по-голяма от 15% –20% и резистентност към хинолон по-малка от 10% [34].

8. Терапия на базата на рифабутин

Рифабутинът е противотуберкулозно средство и е ефективен и за ликвидиране H. pylori [44]. Оптималната продължителност на терапиите, съдържащи рифабутин, е неясна, но повечето проучвания препоръчват 10–12 дни. Съществуват обаче опасения относно терапиите, базирани на рифабутин. Единият е страничният ефект на миелотоксичността (22% (19–25%)) и са докладвани очни нежелани събития при терапия на базата на рифабутин [45]. Друг недостатък е популярното използване на рифабутин, което може да доведе до развитие на резистентност към Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium. Така че обикновено се използва само при спасителни терапии.

9. Факторите, влияещи върху изкореняването на H. pylori Инфекция

9.1. Съпротива

Резистентността към метронидазол е между 30 и 40% [48, 49], въпреки че има по-малко клинично въздействие. Резистентността към метронидазол може да бъде частично преодоляна чрез увеличаване на дозата или продължителността на лечението.

Устойчивостта срещу амоксицилин обикновено е ниска по целия свят, така че неговата резистентност не влияе върху употребата в схемите на лечение.

Резистентността към левофлоксацин се е увеличила бързо през последните години и световният процент на резистентност е около 16,2% (95% ДИ 14,4–18%). В Тайван се наблюдава около петкратно увеличение на резистентността към левофлоксацин при първична резистентност (преди 2004 г. 3,2%; след 2004 г. 16,3%) [49]. Средна степен на първична резистентност към левофлоксацин H. pylori в Европа (2008-2009 г.) е около 14,1% (4,0–28,0%) [47]. Устойчивостта на флуорохинолони би се превърнала в сериозен проблем. Методите за предотвратяване на избора на резистентност включват използване на комбинация от антибиотици, увеличаване на съответствието и увеличаване на продължителността на лечението.

9.2. Полиморфизмът на CYP2C19

Полиморфизмите на CYP2C19 карат някои пациенти да метаболизират PPI ​​по-бързо от други. Пациентите са разделени на три фенотипа: обширен (EM), междинен (IM) и лош (PM) метаболизатори. Етническите различия в честотите на полиморфизма на гена CYP2C19 са добре известни. Азиатците имат по-висок процент на лоши метаболизатори (20 срещу 5%) в сравнение с белите [50, 51]. Различните фенотипове водят до различна степен на метаболизъм на PPI. Механизмите, чрез които ИПП влияят върху ефикасността на ликвидирането H. pylori включват (1) ИПП правят нестабилните киселини антибиотици по-стабилни чрез увеличаване на стойността на стомашното рН, особено кларитромицин, като по този начин увеличават концентрацията и H. pylori чувствителност към антибиотици (2) ИПП могат да променят транспорта на антибиотици от плазмата до стомашния сок, да увеличат луминалните концентрации и да повишат степента на успех на ерадикацията [52]. CYP2C19 зависим от генотип H. pylori степента на ликвидиране е отбелязана при много видове ИПП [51, 53, 54]. Рабепразол и езомепразол обаче са по-малко повлияни от полиморфизма на CYP2C19 [51, 52].

Ефектът от увеличаване на дозата е неясен. Едно проучване в Китай демонстрира, че увеличаването на дозата на омепразол (20 до 40 mg) ще подобри ефикасността на ликвидирането [55], но други проучвания не откриват подобен дозозависим ефект при употребата на омепразол, рабепразол и лансопразол [56]., 57].

9.3. Влиянието на пробиотиците при изкореняването H. pylori

Трудно е да се разработят нови ефективни антибиотици за унищожаване H. pylori, така че е необходимо да се намерят алтернативни методи за подобряване на степента на ерадикация и съответствието при терапия от първа линия. Толкова много проучвания са изпробвали нови подходи за лечение чрез използване на пробиотици. Няколко проучвания по-рано съобщават, че някои пробиотици проявяват инхибиторна активност срещу H. pylori in vitro и in vivo [58, 59]. По-ранни проучвания показват, че стандартната тройна терапия плюс пробиотиците показват по-добра степен на ликвидиране, отколкото само стандартната тройна терапия [60–62]. Така пробиотиците се превръщат в обещаващо допълнение за H. pylori ерадикационна терапия, тъй като те биха могли да увеличат съответствието чрез повишаване на поносимостта и предотвратяване на странични ефекти [63–66]. Възможните механизми на пробиотиците при ликвидиране H. pylori включват производство на инхибиторно вещество, имунна модулация на гостоприемника или конкуренция за адхезия [64, 67, 68]. Но подобрението на степента на ликвидиране не винаги се открива при всеки режим. Едно проучване разкрива, че последователната терапия на базата на левофлоксацин и тройната терапия на базата на левофлоксацин са значително по-добри от стандартната тройна терапия плюс пробиотик (PP/ITT анализ: 95,5/95,5%, 89,1/86,3% и 77,1/72,4%, респ.) [69, 70].

В предишни изследвания, Saccharomyces boulardii и Lactobacillus supp. са най-често срещаните пробиотици, използвани в клинични изпитвания. Няколко проучвания за метаанализ показаха, че стандартната тройна терапия, придружена с Saccharomyces boulardii или Lactobacillus supp. може да увеличи процента на ликвидиране и да намали свързаните с терапията странични ефекти, особено диария и нарушение на вкуса [71–74].

В обобщение, точно механизмът на пробиотиците е до голяма степен неизвестен и са необходими допълнителни изследвания. Възстановяването на нормалната флора в червата може да бъде важно при пациенти, получаващи тройна терапия за H. pylori ликвидиране.

9.4. Пациенти с пеницилинова алергия

Лекарствената алергия към пеницилин също е важен фактор, влияещ върху избрания режим. В H. pylori инфектирани пациенти, алергични към пеницилин, препоръчаното преди това лечение от първа линия с омепразол-кларитромицин-метронидазол има ниска ефективност за лечение на инфекцията. Така че трябва да се вземат предвид други режими, които включват бисмут-съдържащи, не-бисмут-конатиниращи четворни терапии или тройна терапия, базирана на левофлоксацин. Тези режими показват по-добри и приемливи резултати за ликвидиране [75]. Така че е разумно да се избере четворна терапия или тройна терапия на базата на левофлоксацин за пациенти, алергични към пеницилин.

9.5. Пушене

Благодарности

Авторите са благодарни за подкрепата на Центъра за изследване на върхови постижения за рак Грант DOH100-TD-C-111-002, Министерство на здравеопазването, Изпълнителен юан, Тайван, Медицинска университетска болница в Гаосюн (KMUH100-0I01, KMUH100-0R02, KMUH100-0R04), и Християнска болница Чанхуа-Медицински университет в Гаосюн (100-CCH-KMU-005).

Препратки