Резюме

Чернодробната стеатоза се определя като интрахепатална мастна тъкан с най-малко 5% от теглото на черния дроб. Простото натрупване на триацилглицероли в черния дроб може да бъде хепатопротективно; обаче продължителното съхранение на чернодробни липиди може да доведе до метаболитна дисфункция на черния дроб, възпаление и напреднали форми на безалкохолна мастна чернодробна болест. Безалкохолната чернодробна стеатоза е свързана със затлъстяване, диабет тип 2 и дислипидемия. Няколко механизма участват в натрупването на интрахепатални мазнини, включително повишен поток на мастни киселини към черния дроб, повишена de novo липогенеза и/или намален клирънс чрез β-окисление или секреция на липопротеини с много ниска плътност. Тази статия обобщава механизмите, свързани с натрупването на триацилглицероли в черния дроб, клиничните последици и профилактиката на чернодробната стеатоза, с акцент върху ролята на митохондриалната функция и модификациите на начина на живот.

Безалкохолната чернодробна стеатоза присъства при 33% от възрастното население в Съединените щати 1 и се характеризира с натрупване на богати на триацилглицерол (TAG) макровезикуларни и/или микровезикулярни липидни капчици в хепатоцитите, при липса на възпаление или увреждане на черния дроб. Чернодробната стеатоза или затлъстяването на черния дроб се определя като интрахепатален TAG от най-малко 5% от теглото на черния дроб или 5% от хепатоцитите, съдържащи липидни вакуоли, при липса на вторичен фактор, допринасящ като прекомерен прием на алкохол, вирусна инфекция или медикаментозно лечение. Чернодробната стеатоза се класифицира въз основа на процента мазнини в хепатоцитите: степен 0 (здрави, 66%). 2 Първоначално се смята, че синтезът на TAG и натрупването на мазнини в черния дроб са хепатопротективни; обаче излишното вътречернодробно съдържание на мазнини е рисков фактор за прогресиране на заболяването. 3 Простата чернодробна стеатоза е обратимо състояние, което може да бъде коригирано чрез промени в начина на живот като физическа активност и диетични интервенции.

Увеличеният прием на калории и намалената физическа активност през последните години несъмнено допринесоха за повишено затлъстяване и паралелно нарастване на разпространението на безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD). Сега NAFLD е най-важната причина за хронично чернодробно заболяване в световен мащаб, проявяващо се от набор от чернодробни аномалии при липса на излишна консумация на алкохол. NAFLD включва чернодробна стеатоза, дефинирана чрез вътреклетъчно натрупване на TAG в черния дроб, която може да прогресира до неалкохолен стеатохепатит (NASH), фиброза, цироза и хепатоцелуларен карцином. NAFLD се счита за чернодробна проява на метаболитния синдром, който се определя от наличието на централно затлъстяване, инсулинова резистентност, хиперлипидемия, хипергликемия и хипертония. NAFLD присъства при 70% от хората с наднормено тегло, 70% от пациентите с диабет и до 90% от пациентите със затлъстяване. Проучванията показват силна връзка между NAFLD и инсулинова резистентност дори при липса на затлъстяване. Алармиращите данни показват, че NAFLD присъства и при 3% до 10% от децата с нормално тегло и 50% от децата със затлъстяване. 4 Освен това, скорошни проучвания показват, че метаболитните аномалии могат да започнат в началото на живота в утробата и да причинят NAFLD при деца. 5

Патогенеза на чернодробната стеатоза

Чернодробните свободни мастни киселини (FFA) могат да бъдат получени от диетата, липолизата на мастната тъкан и/или липогенезата de novo. След това FFA се окисляват чрез β-окисление, естерифицират се в TAG и се пакетират в липопротеини, за да бъдат или секретирани, или съхранявани като липидни капчици (Фигура 1). Натрупването на TAG в черния дроб и последващото хепатоцелуларно увреждане са многофакторни и могат да включват множество органи. В допълнение към факторите на околната среда, доказано е, че няколко генетични дефекта са свързани с чернодробна стеатоза. 13 Нарушенията в гените, участващи в усвояването на мастните киселини, секрецията на TAG в черния дроб и окисляването на мастните киселини водят до чернодробна стеатоза. 13

чернодробна

Патогенезата на чернодробната стеатоза. При физиологични условия пулът на чернодробните мастни киселини (FA) е резултат от баланса между притока на FA от диетата и липолизата на мастната тъкан, de novo липогенезата (DNL) и изхвърлянето на FAs чрез β-окисление или много ниска плътност събиране и секреция на липопротеини (VLDL). Повишеното усвояване и намаленият клирънс на FAs водят до натрупване на липидни капчици (LDs) и чернодробна стеатоза. В червено са някои важни протеини, участващи в различните пътища.

АпоВ, аполипопротеин В; CD36, транслоказа на мастни киселини; ChREBP, реагиращ на въглехидрати елемент - свързващ протеин; CM, хиломикрони; FATP, протеин за транспортиране на мастни киселини; FFA, свободни мастни киселини; MTP, митохондриален трифункционален протеин; MTTP, микрозомен триглицериден трансферен протеин; SREBP-1c, стерол регулаторен елемент - свързващ протеин 1c; TAG, триацилглицерол.

Роля на усвояването на мастни киселини и трафика при чернодробна стеатоза

Роля на De Novo Lipogenesis в чернодробната стеатоза

Роля на чернодробния триацилглицерол в сглобяване и секреция при чернодробна стеатоза

Роля на окисляването на мастни киселини при чернодробна стеатоза

Митохондриално окисляване на мастни киселини. Късите и средноверижните мастни киселини (SCFAs/MCFAs) преминават пасивно през плазмената мембрана, докато дълговерижните мастни киселини (LCFAs) изискват мембранни транспортери (транслоказа на мастни киселини [CD36] и транспортен протеин 5 на мастни киселини [FATP5]). LCFAs се ацилират в цитозола и след това навлизат в митохондриите, подпомогнати от карнитин ацил-трансферазите (карнитин палмитоилтрансферази) CPT1 и CPT2. Β-окислението на ацил-коензим А (ацил-КоА) протича в митохондриите и се състои от 4 реакции, като последните 3 се катализират от митохондриалния трифункционален протеин. β-окислителната спирала води до образуването на ацетил-КоА, никотинамид аденин динуклеотид (NADH) и флавин аденин динуклеотид (FADH2) от всеки окислителен цикъл. NADH и FADH2 се използват от митохондриалната дихателна верига за генериране на аденозин трифосфат.

Изследвания от нашата група в Университета в Мисури документират ролята на митохондриалната дисфункция за развитието на стеатоза. Мишки, хетерозиготни за МТР, които са били хранени с диета с ниско съдържание на мазнини, развиват паралелно инсулинова резистентност и чернодробна стеатоза до 9-месечна възраст. 50 Този първичен дефект в митохондриалното β-окисление също причинява чернодробна инсулинова резистентност, която е селективна към нарушения в метаболизма на чернодробния гликоген и е независима от фактори, за които е известно, че причиняват чернодробна инсулинова резистентност, като натрупване на диацилглицерид и керамид в черния дроб. 51

Клинични последици от чернодробна стеатоза и стеатохепатит

Чернодробна стеатоза, стеатохепатит, цироза и свързана с черния дроб смъртност

Чернодробна стеатоза и злокачествено заболяване

Чернодробната стеатоза е независимо свързана с повишено системно възпаление. 58 NASH и метаболитният синдром са свързани с намален серумен адипонектин, повишен серумен тумор некротизиращ фактор а и повишен лептин, които предразполагат пациентите към промени в клетъчния растеж, ангиогенезата и имунната функция. Интересно е, че NASH без значителна фиброза или цироза е свързан с хепатоцелуларен карцином. 59 Освен това, чернодробната стеатоза е важен рисков фактор за развитие на хепатоцелуларен карцином, независимо от възрастта, пола, затлъстяването, стадия на фиброза и отговора на терапията с интерферон при пациенти с хроничен вирус на хепатит С. 60 Приблизително 14% от пациентите с индуцирана от NASH цироза продължават да развиват хепатоцелуларен карцином. 61 Пациентите, които развиват хепатоцелуларен карцином на фона на метаболитен синдром, са предимно мъже, по-възрастни от тези, които развиват хепатоцелуларен карцином, вторичен за други причини, и имат добре диференцирани тумори в ранните етапи при диагностицирането. 62, 63

Чернодробна стеатоза, чернодробна резекция и трансплантация на черен дроб

Макровезикуларната стеатоза е важен критерий, определящ донорните органи с разширени критерии. Няколко проучвания съобщават за слабо въздействие на стеатозата върху следоперативната заболеваемост и смъртност след чернодробна резекция. 64 Национален анализ на научния регистър на получателите на трансплантанти демонстрира, че макровезикуларната стеатоза над 30% е независим предиктор за намалена 1-годишна преживяемост на присадката. 65 Стеатозният черен дроб е особено уязвим на исхемия/реперфузионно увреждане, което води до повишен риск от следоперативна заболеваемост и смъртност след чернодробна операция, включително чернодробна трансплантация. 66 В ретроспективен преглед на 450 живи чернодробни донори, претърпели дясна хепатектомия, лека степен на чернодробна стеатоза е свързана с по-високи следоперативни пикови стойности на аспартат и аланин аминотрансфераза. 67 Освен това, билиарните усложнения остават постоянен проблем при ортотопната трансплантация на черен дроб. Наличието на макровезикуларна стеатоза при 20% до 50% от чернодробната присадка се очертава като новодефиниран рисков фактор за следоперативни билиарни усложнения при 175 възрастни пациенти, подложени на чернодробна трансплантация на живи донори. 68 По този начин чернодробната стеатоза представлява предизвикателство след чернодробна резекция или трансплантация.

Профилактика на чернодробна стеатоза

Отрицателен страничен продукт на съвременната ни цивилизация е малката нужда от физическа активност и повишен риск от хронични заболявания, като сърдечни заболявания, инсулинова резистентност, диабет тип 2 и NAFLD. Физическото бездействие е една от причините за тези свързани метаболитни нарушения и е действително известна водеща причина за смърт в Съединените щати. 69 - 74

Упражнение, диета и профилактика на чернодробна стеатоза

Мазният плъх Otsuka Long-Evans Tokushima (OLETF) е често изследван животински модел на затлъстяване; това животно се отглежда селективно за нулева експресия на холецистокинин-1 рецептора. Следователно това животно проявява хиперфагия, което води до прогресивно развитие на затлъстяване, инсулинова резистентност, диабет тип 2 и затлъстяване на черния дроб. 71, 88 Всъщност чернодробната стеатоза е налице 4 до 5 седмици след отбиването при заседнали, хиперфагични плъхове OLETF и прогресира до изразена микро- и макро-съдова стеатоза, балониране на хепатоцити, перинуларна фиброза и лек фенотип на NASH до 40-седмична възраст. 88 - 90 Тези патологични събития изглежда са свързани с чернодробна митохондриална дисфункция, която предшества развитието на чернодробна стеатоза. 88 В допълнение, други основни пътища, за които е известно, че допринасят за NAFLD, са променени в този модел, включително регулиране в маркери на чернодробна липогенеза de novo и поемане и намаляване на мастните киселини в маркери за износ на чернодробна TAG. 71, 88 - 90

Като цяло насърчаването на адекватна диета и подходяща физическа активност вероятно ще насърчи здравословния начин на живот и също така ще предотврати развитието на чернодробна стеатоза. Освен това видът модификации на начина на живот, който човек избира, може да повлияе на дългосрочната устойчивост на първоначалните подобрения.

Периодични промени в начина на живот и чернодробна стеатоза

Заключение

Патогенезата на чернодробната стеатоза включва множество пътища, включително поемане на мастни киселини, de novo липогенеза, окисление на митохондриалните мастни киселини и секреция на липопротеини. Чернодробната стеатоза често се счита за доброкачествено състояние; обаче, след като настъпи започването на възпаление, има повишен риск от прогресия до фиброза и цироза. Модификациите на начина на живот и диетичните интервенции, които оптимизират функцията на тези пътища, биха били от полза за предотвратяване на чернодробната стеатоза и по-напредналите форми на NAFLD.

Бележки под линия

Авторите нямат съответни конфликти на интереси за разкриване. Д-р Ректор получава подкрепа за заплата от награда за кариерно развитие на ветераните в здравната администрация (награда VHA CDA-2 1299-03).