Преглед

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

РЕЗЮМЕ

Куркуминът има противовъзпалителни, антиоксидантни и антипролиферативни свойства, установени до голяма степен чрез in vitro проучвания. Съответно, пероралното приложение на куркумин благоприятно модулира много заболявания, включително диабет, мастно-чернодробно заболяване, атеросклероза, артрит, рак и неврологични разстройства като депресия, болест на Алцхаймер или Паркинсон. Ограничената бионаличност и невъзможността за откриване на куркумин в кръвообращението или прицелните тъкани възпрепятстват валидирането на причинно-следствената роля. Установихме медиирано от куркумин намаляване на освобождаването на липополизахарид, получен от чревни бактерии (LPS), чрез поддържане на целостта на чревната бариерна функция като механизъм, обуславящ затихването на метаболитните заболявания (диабет, атеросклероза, бъбречни заболявания) чрез добавяне на куркумин, като изключва необходимостта от усвояване на куркумин. С оглед на причинителната роля на циркулиращия LPS и произтичащото от това хронично възпаление при развитието на болести, изброени по-горе, този преглед обобщава механизма, чрез който куркуминът засяга няколко слоя на чревната бариера и въпреки пренебрежимо малкото усвояване, може благоприятно да модулира тези заболявания.

чревната

Въведение

Какво представлява куркуминът?

Публикувано онлайн:

Таблица 1. Насочване към различни заболявания чрез добавяне на куркумин. Проведени са голям брой клинични проучвания за оценка на полезните ефекти на добавките с куркумин и са обобщени от Gupta et al. 86 По-долу са изброени някои от последните проучвания за модулация на таргетни заболявания.

„Парадоксът“ на куркумина

Като се има предвид, че в лигавицата на дебелото черво продължават да съществуват достатъчни концентрации на куркумин, червата вероятно е важно място за действие на куркумин и постоянно най-обнадеждаващите клинични резултати от прилагането на куркумин в момента са ограничени до хора с колоректален рак.

Изследвания на взаимоотношенията структура-активност in vitro, както и in vivo, използвайки DSS-индуциран модел на колит, успешно идентифицират ролята на метокси групите в противовъзпалителната активност на куркумина, като предоставят доказателства за полезните действия на куркумина в червата. 30

Фармакокинетичните взаимодействия на куркумин-лекарството също са почти изключително в ентероцитите, поради обширния метаболизъм при първо преминаване и лошата бионаличност на куркумина, което предполага, че ентероцитите са вероятният целеви клетъчен тип за действие на куркумина за повишената ефикасност на едновременно прилаганите лекарства. 31

Куркуминоидите се метаболизират от чревните бактерии, за да произведат активни метаболити на дебелото черво, които могат да упражняват локални или дори системни ефекти. 32

Хроничното възпаление е в основата на повечето болестни състояния, при които куркуминът се оказва ефективен, а дисфункцията на чревната бариера с последващо освобождаване на бактерии/бактериални продукти в системното кръвообращение е един от основните пътища, свързани с етиологията на това възпалително състояние. По силата на устойчиви високи концентрации в червата и въздействие върху ентероцитите, куркуминът може да упражнява своите ефекти чрез модулиране на чревната бариерна функция и по този начин да повлияе на хроничните възпалителни заболявания.

С червата като място на действие, въпросът за лошата бионаличност на куркумина става спорен и отваря новия път на механистично изследване, съсредоточено върху ролята на чревната бариерна функция в развитието на множество заболявания, отслабени от прилагането на куркумин.

„Слоеве“ на чревната бариера и тяхната модулация чрез орално добавяне с куркумин

Чревната бариера се състои от множество слоеве, включително: 1) луминална чревна алкална фосфатаза (IAP), която дефосфорилира бактериалния ендотоксин липополизахарид (LPS) за нейната детоксикация; 2) слузният слой, който осигурява физическа бариера, предотвратяваща взаимодействието между чревните бактерии и чревните епителни клетки; 3) стегнатите връзки между епителните клетки, които ограничават парацелуларния транспорт на бактерии и/или бактериални продукти до системна циркулация; и 4) антибактериалните протеини, секретирани от чревните епителни клетки (Фигура 1).

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Четирите слоя на чревната бариера. (1) Чревната алкална фосфатаза (IAP), секретирана от чревните епителни клетки, съставлява първия или луминалния слой и детоксикира LPS; (2) Слабо прикрепеният външен муцинов слой и здраво прикрепеният вътрешен муцинов слой образуват втория слой на бариерата и участват в ограничаването на навлизането на патогенни бактерии, като по този начин предотвратяват директния контакт на бактериите с чревните епителни клетки; (3) Чревните епителни клетки с плътни връзки регулират трансцелуларния или парацелуларния транспорт от лумена до системната циркулация (4) Клетките на Paneth, разположени в криптите, произвеждат антибактериални протеини, блокиращи всички бактерии, проникнали в горните слоеве на бариерата.

Фигура 1. Четирите слоя на чревната бариера. (1) Чревната алкална фосфатаза (IAP), секретирана от чревните епителни клетки, съставлява първия или луминалния слой и детоксикира LPS; (2) Слабо прикрепеният външен муцинов слой и здраво прикрепеният вътрешен муцинов слой образуват втория слой на бариерата и участват в ограничаването на навлизането на патогенни бактерии, като по този начин предотвратяват директния контакт на бактериите с чревните епителни клетки; (3) Чревните епителни клетки с плътни връзки регулират трансцелуларния или парацелуларния транспорт от лумена до системната циркулация (4) Клетките на Paneth, разположени в криптите, произвеждат антибактериални протеини, блокиращи всички бактерии, проникнали в горните слоеве на бариерата.

Слой 1 или алкалната фосфатаза в червата (IAP)

Слой 2 или слой слуз

Слой 3 или епитела

Публикувано онлайн:

Фигура 2. Организация на плътните кръстовища. Мембранно обхващащи протеини Occludin, Claudins, Junctional адхезионни молекули (JAMs) и CAR образуват фибрилите, свързващи две съседни клетки. Вътреклетъчните домени на тези протеини са свързани със ZO-1, ZO-2 и ZO-3 и също са свързани с актиновите микрофиламенти. Тази организация на тези протеини с плътно свързване е от решаващо значение за поддържането на парацелуларния транспорт и се нарушава от промени в експресията или фосфорилирането на тези протеини, както и от дезорганизация на актиновите микрофиламенти.

Фигура 2. Организация на плътните кръстовища. Мембранно обхващащи протеини Occludin, Claudins, Junctional адхезионни молекули (JAMs) и CAR образуват фибрилите, свързващи две съседни клетки. Вътреклетъчните домени на тези протеини са свързани със ZO-1, ZO-2 и ZO-3 и също са свързани с актиновите микрофиламенти. Тази организация на тези протеини с плътно свързване е от решаващо значение за поддържането на парацелуларния транспорт и се нарушава от промени в експресията или фосфорилирането на тези протеини, както и от дезорганизация на актиновите микрофиламенти.

Изследвания от нашата лаборатория показват, че излагането на куркумин повишава експресията на ZO-1 и Claudin-1 в човешките чревни епителни клетки Caco-2, като по този начин подобрява бариерната функция и намалява парацелуларната пропускливост. 36 Подробно изследване на участващите сигнални пътища показа, че куркуминът отслабва активирането на p38 MAPK, участващо във фосфорилирането на протеини с плътно свързване, което води до нарушаване на нормалното им подреждане. Освен това, куркуминът също намалява бактериалния ендотоксин (LPS) или възпалителния цитокин (IL-1)β) -индуцирана дезорганизация на ZO-1, клаудин-1 и клаудин-7, както и актинови нишки в чревни епителни клетки, водещи до затихване на парацелуларния транспорт. 59 В съответствие с данните от нашата лаборатория, Martinez et al показват, че куркуминът запазва тъканното съдържание на клаудин-3 и оклудин в лигавицата на дебелото черво. 60 Tian et al също така предлагат, че куркуминът предпазва червата от исхемия/реперфузионно увреждане чрез възстановяване на епителната структура, насърчаване на възстановяването на чревната пропускливост, както и подобряване на експресията на протеин ZO-1. 61 Колективно тези данни осигуряват сериозни доказателства за медиирана от куркумин полезна модулация на слоя 3 на чревната бариера.

Слой 4 или антибактериалните пептиди

В допълнение към осигуряването на физическа бариера от един клетъчен слой, специализираните секреторни клетки на чревния епител или клетките на Панет 62 секретират антимикробни пептиди 63, които играят важна роля в защитата на гостоприемника срещу чревните микроби. По този начин секретираните антибактериални пептиди представляват „четвъртия“ слой на чревната бариера. Най-разпространеният антимикробен пептид в червата на човека е α-defensin, член на обезвреждащото семейство пептиди. И двете α- и β-дефензините са бактериоцидни с активност срещу Грам-отрицателни, както и Грам-положителни бактерии. По този начин, антимикробните пептиди, получени от клетки на Paneth, регулират състава на чревната микробиота и промяна в полза на възпалението, а не на хомеостазата, може да доведе до хронично възпаление. Последователно нарушаването на функцията на клетките на Paneth лежи в основата на податливостта към хронична възпалителна болест на Crohn, осигурявайки пряка връзка между нарушенията на този слой на чревната бариерна функция и развитието на заболяването. Guo et al са демонстрирали, че куркуминът увеличава експресията на антимикробни пептиди 64, предоставяйки доказателства за медиирана от куркумин модулация на този четвърти „слой“ на чревната бариера.

Взети заедно, съществуват значителни доказателства, които демонстрират директната модулация на всичките четири слоя на чревната бариера от куркумин и подчертават признаването на медиираното от куркумин подобряване на функцията на чревната бариера като вероятния механизъм на полезните ефекти на куркумина въпреки лошата системна бионаличност.

Болести, свързани с дисфункция на чревната бариера и ефекти на добавките с куркумин

Бариерната функция на червата е от решаващо значение за нормалната хомеостаза на червата и разграждането или дисфункцията на тази бариера е решаващ фактор в етиологията на чревното възпаление и редица стомашно-чревни заболявания като възпалително заболяване на червата, 65 болест на Crohn 66 и улцерозен колит (подробно прегледан наскоро 67, а не акцентът на настоящия преглед, който е фокусиран върху установяването на медиирано от куркумин подобрение на дисфункцията на чревната бариера като механизъм, лежащ в основата на системните му ефекти). Забележително е обаче, че нарушаването на чревната бариера при тези заболявания води до активиране на имунните клетки в lamina propriia чрез взаимодействие с чревни бактерии, получени липополизахарид (LPS), което води до секреция на провъзпалителни медиатори, които продължават локалното възпаление.

В допълнение към допринасянето за гореспоменатите заболявания, свързаният със затлъстяването риск за развитие на някои видове рак е свързан и с хроничното провъзпалително състояние в резултат на нарушаването на чревната бариера. 86 Смята се, че толерантността към ендотоксин, водеща до компенсаторно хипо-възпалително състояние, е в основата на имунното бягство на раковите клетки, пряко свързващо циркулиращия LPS с вероятното развитие на множество ракови заболявания. 87 Повишените нива на LPS на порталната вена са причинно свързани с развитието и прогресирането на хепатоцелуларен карцином. 88 По подобен начин, LPS-индуцираното TLR4 сигнализиране е фактор за имунно избягване от стволови клетки на рак на глиома. 89

Публикувано онлайн:

Фигура 3. Нарушено чрез чревна бариера функция с високо съдържание на холестерол и високо съдържание на холестерол (WD) и нейните системни последици. WD намалява активността на чревната алкална фосфатаза (IAP), нарушава муциновите слоеве и увеличава възпалението на чревния епителен клетъчен слой чрез засилване на инфилтрацията на макрофагите. Като цяло тези ефекти водят до повишена парацелуларна пропускливост и водят до увеличаване на нивата на циркулиращ LPS. Системните и тъканните макрофаги се активират в отговор на тази метаболитна ендотоксемия и водят до хронично възпалително състояние, което е в основата на развитието на множество заболявания, включително хронично бъбречно заболяване (ХБН). Инфилтрацията на активирани макрофаги в мастната тъкан или артериалната стена води до развитие на диабет тип 2 (T2DM) или атеросклероза, съответно.

Фигура 3. Нарушаване на функцията на чревната бариера с високо съдържание на холестерол, съдържащо високо съдържание на холестерол (WD) и нейните системни последици. WD намалява активността на чревната алкална фосфатаза (IAP), нарушава муциновите слоеве и увеличава възпалението на чревния епителен клетъчен слой чрез засилване на инфилтрацията на макрофагите. Като цяло тези ефекти водят до повишена парацелуларна пропускливост и водят до увеличаване на нивата на циркулиращ LPS. Системните и тъканните макрофаги се активират в отговор на тази метаболитна ендотоксемия и водят до хронично възпалително състояние, което е в основата на развитието на множество заболявания, включително хронично бъбречно заболяване (ХБН). Инфилтрацията на активирани макрофаги в мастната тъкан или артериалната стена води до развитие на диабет тип 2 (T2DM) или атеросклероза, съответно.

Хроничното възпаление също е в основата на развитието на хронично бъбречно заболяване и в 5/6-ия модел на нефректомия на това заболяване демонстрирахме значително намаляване на възпалението на тъканите с добавка на куркумин 92 и установихме участието на фосфолипази, както и циклооксигенази. 93 Въпреки това, като се има предвид липсата на значителни нива на бионаличен куркумин на мястото на тъканите, ние допълнително установихме медиирана от куркумин модулация на чревната бариерна функция като основен механизъм. 94 Освен това, нефректомията и индуцираните от западната диета промени в чревната микробиота, чревната бариерна функция, както и повишаването на плазмените нива на LPS са еднакво модулирани чрез добавяне с куркумин или LPS-свързващ не абсорбиращ се антибиотик полимиксин, подчертавайки важността на зависимото от куркумин намаляване на плазмата LPS като ключово събитие в наблюдаваните системни ефекти. 95

Въз основа на натрупващите се доказателства за ролята на получените от червата LPS в патогенезата на множество заболявания и директното действие на куркумина върху чревната бариерна функция 59 от решаващо значение за транслокацията на бактериален LPS в системно кръвообращение, може да се заключи, че наблюдаваните полезни ефекти на куркумин, илюстрирани от клиничните изпитвания, показани в таблица 1, са до голяма степен свързани с медикаментозно подобряване на функцията на чревната бариера, предизвикана от куркумин.

Други специфични за червата ефекти на куркумина

Заключения и бъдещи перспективи

Дисбиозата на червата се увеличава, като се признава за важен фактор, определящ развитието на няколко заболявания. Докато значителни усилия са насочени към подробни анализи на промените в бактериалното разнообразие, механизмите, чрез които тези промени засягат „гостоприемника” и инициират развитието на свързани заболявания, не са напълно дефинирани. При нормални условия непокътната чревна бариера осуетява транслокацията или бактериите или бактериалните продукти в системната циркулация на „гостоприемника“, предотвратявайки вредните последици. Както е разгледано тук, повишаването на нивата на циркулиране на LPS, получени от чревни бактерии, е в основата на развитието на голям брой заболявания, подчертавайки значението на целенасоченото подобряване на чревната бариерна функция като жизнеспособна терапевтична стратегия. Пероралното добавяне с куркумин може да представлява една такава стратегия.

Публикувано онлайн:

Таблица 1. Насочване към различни заболявания чрез добавяне на куркумин. Проведени са голям брой клинични проучвания за оценка на полезните ефекти на добавките с куркумин и са обобщени от Gupta et al. 86 По-долу са изброени някои от последните проучвания за модулация на таргетни заболявания.

Благодарности

Тази работа беше частично подкрепена от Награда за основни иновационни науки (1-16-IBS-105) от Американската асоциация по диабет на SG.