Отделение за гериатрична медицина, Университет в Токио, Bunkyo-ku, Токио, Япония

повишаване

Специализиран отдел по гериатрия, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Лос Анджелис, Лос Анджелис, Калифорния, Съединени американски щати

Присъединителен отдел по социология и социална политика, Университет в Мурсия, Мурсия, Испания

Център за психоневроимунология на Affiliation Cousins, Институт за неврология и човешко поведение Semel, Калифорнийски университет, Лос Анджелис, Лос Анджелис, Калифорния, Съединени американски щати

Отдел за епидемиология и здраве на общността, Училище за обществено здраве, Университет в Минесота, Минеаполис, Минесота, Съединени американски щати

Център за психоневроимунология на Affiliation Cousins, Институт за неврология и човешко поведение Semel, Калифорнийски университет, Лос Анджелис, Лос Анджелис, Калифорния, САЩ

Специализиран отдел по гериатрия, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Лос Анджелис, Лос Анджелис, Калифорния, Съединени американски щати

  • Шиня Ишии,
  • Арун С. Карламангла,
  • Маркос Боте,
  • Майкъл Р. Ървин,
  • Дейвид Р. Джейкъбс-младши,
  • Хьонг Джин Чо,
  • Тереза ​​Е. Сиймън

Корекция

12 юли 2012 г .: Ishii S, Karlamangla AS, Bote M, Irwin MR, Jacobs DR Jr, et al. (2012) Корекция: Пол, затлъстяване и многократно повишаване на C-реактивния протеин: Данни от кохортата CARDIA. PLOS ONE 7 (7): 10.1371/анотация/5459a88b-e488-4d4c-bd59-e7e8e99c8867. https://doi.org/10.1371/annotation/5459a88b-e488-4d4c-bd59-e7e8e99c8867 Преглед на корекцията

Фигури

Резюме

Цитат: Ishii S, Karlamangla AS, Bote M, Irwin MR, Jacobs DR Jr, Cho HJ, et al. (2012) Пол, затлъстяване и многократно повишаване на C-реактивния протеин: Данни от кохортата CARDIA. PLoS ONE 7 (4): e36062. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0036062

Редактор: Стефан Кихъл, Медицински университет в Инсбрук, Австрия

Получено: 3 март 2012 г .; Прието: 30 март 2012 г .; Публикувано: 30 април 2012 г.

Финансиране: Тази работа е подкрепена с грант P30 AG028748, 5R01 AG26105-3 на A.K. и P30 AG017265 на T.E.S. от Националния институт за стареене на националните здравни институти и VA Greater Los Angeles Healthcare System Гериатрични изследвания, образование и клиничен център; и VA Advanced Geriatrics Fellowship за S.I. Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Въведение

Съответно, нашата цел беше да определим какъв дял от пациентите, сред тези, които не съобщават, че са болни наскоро, имат CRP> 10 mg/L; дали този дял варира в зависимост от характеристиките на пациента; дали тези пациенти действително показват доказателства за продължително повишаване на CRP в продължение на няколко години; и ако може да се използва по-висок праг за подобряване на идентифицирането на тези с еднократна височина. Последното, ако бъде открито, би имало важни последици за настоящата практика на лечение на стойности на CRP над 10 mg/L като показателни за остра инфекция и изключването им от анализи. Доколкото установим, че много стойности на CRP над 10 mg/L всъщност са по-вероятни за хронично високи нива, изключването на такива стойности от анализите трябва да бъде преразгледано.

Методи

Проучване дизайн и население

Измервания: С-реактивен протеин

Плазмените CRP анализи за всички проби са направени с помощта на BNII нефелометър от Dade Behring, като се използва подобрен с частици имунонефолометричен анализ; обхватът на анализа е 0,175-1,100 mg/L, коефициентите на вариация в рамките на анализа 2,3–4,4% и коефициентите на вариране между анализите 2,1–5,7%. Техническа грешка (включително обработка, съхранение и вариация на анализа) при заслепени дублирани плазмени аликвоти на 15 и 20 години е съответно 18,5% и 20,4%.

Дефинирахме еднократно повишаване на CRP като наличие на CRP> 10 mg/L точно при едно посещение и повторно повишение като CRP> 10 mg/L при две или повече посещения.

Измервания: Предиктори за повишаване на CRP

Разглежданите предиктори са характеристики на участниците при първоначалната оценка на CRP (Година 7), предварително уточнени въз основа на преглед на литературата.

Изследваните социално-демографски променливи бяха пол, раса (афро-американски срещу кавказки), семейни доходи преди облагане с данъци (по-малко от 25 000 долара годишно; 25 000 до 50 000; 50 000 до 75 000; и над 75 000) и завършен най-висок образователен клас (Гимназия или по-малко, само колеж или висше училище).

Променливи на здравословното поведение.

Статусът на тютюнопушенето беше кодиран като непушач, непушач и непушач. Оценката за интензивност на физическата активност беше изчислена чрез умножаване на докладваната честота на ангажираност в 13 упражнения и развлечения по интензивността на дейността [13]. Консумацията на вино, бира и алкохол се оценява и сумира, за да се създаде индекс на общата консумация на алкохол (ml/ден). Тогава общата консумация на алкохол беше категоризирана като непиещ, умерено пиещ (0,1–12 ml/ден) или тежко пиещ (> 12 ml/ден).

Здравен статус.

Участниците бяха попитани за диагностицирано от лекарите високо кръвно налягане, диабет, висок холестерол, астма, хронична обструктивна белодробна болест и рак. Астмата и хроничната обструктивна белодробна болест се комбинират в бинарна променлива, респираторни състояния. Също така беше събрана информация за лекарства за хипертония, аспирин, орални контрацептивни хапчета и хормонозаместителна терапия. Използването на орални контрацептивни хапчета и хормонозаместителна терапия бяха комбинирани в двоична променлива, използване на полови хормони. Индексът на телесна маса (ИТМ) се изчислява от измерената височина и тегло.

Анализи

Бяха предприети анализи, за да се отговори на следните три въпроса:

  1. Какви характеристики на пациента са свързани с повишение на CRP над 10 mg/L един или повече пъти, спрямо липса на повишение на CRP над 10 mg/L?
  2. От тези с повишен CRP над 10 mg/L един или повече пъти, някои характеристики на пациента са свързани с по-голяма вероятност повишаването на CRP да се повтаря, а не еднократно повишаване?
  3. Можем ли да подобрим идентифицирането на еднократно повишаване на CRP, като използваме различни прагове на CRP в различни групи?

Първо, асоциациите на социално-демографски, здравен статус и характеристики на здравословното поведение с вероятност за повишаване на CRP над 10 mg/L един или повече пъти (в сравнение с не повишение на CRP над 10 mg/L) бяха изследвани с помощта на мултиномиална логистична регресия. Физическата активност, ИТМ и възрастта бяха включени като непрекъснати променливи; останалите като категорични. В допълнение включихме квадратичен термин за ИТМ (ИТМ беше центриран в средната стойност и след това на квадрат) и два пола чрез променливи взаимодействия (т.е. пол по ИТМ и ИТМ на квадрат) въз основа на преглед на литературата [5], [7], [14] - [20].

Второ, изследвахме шансовете за повтарящо се повишаване на CRP сред онези, които имаха поне един епизод на повишаване на CRP над 10 mg/L, като функция от същите демографски характеристики/здраве/начин на живот, използвайки логистична регресия. Моделът беше направен скромен, като се използва обратна селекция въз основа на информационния критерий Akaike [21]. Използвана е генерализирана корелация на Спиърман за идентифициране на двете най-влиятелни променливи предиктор в логистичния регресионен модел [22]. След това, използвайки двете най-влиятелни променливи като предиктори, беше извършен анализ на регресионното дърво за идентифициране на подгрупи с висок риск от повтаряния на CRP, а не еднократни повишения [23].

И накрая, изследвахме ефектите на различните прагове на CRP върху вероятността надвишенията над прага да бъдат еднократни повишения в подгрупи, определени от двете характеристики, които бяха най-влиятелни в модела на логистична регресия.

Анализите са използвали R статистически софтуер версия 2.9.0 (R Foundation, Виена, Австрия). Всички статистически тестове бяха двустранни и Р-стойност по-малка от 0,05 се считаше за статистически значима.

Резултати

Пробната проба (n = 3300) е представителна за пълната проба от CARDIA Year 7 (n = 4086) по отношение на клиничните характеристики на изходно ниво. В изследваната проба 2 972 (90,1%) не са имали епизод на повишение на CRP над 10 mg/L, докато 225 (6,8%) са имали еднократно повишение и 103 (3,1%) са имали повишение поне два пъти (Таблица 1) . Сред включените 3300 участници 471 (14,3%) съобщават, че са болни при едно посещение, от които 41 (8,7%) са имали повишение на CRP при едно или повече неболни посещения. Преобладаването на повишение на CRP над 10 mg/L не се е увеличило от 7-та година (4,3%) до 20-та година (3,7%). От 225 участници с еднократно повишение над 10 mg/L, само 60 (1,8% от 3300, 26,7% от 225) нямат други показания на CRP над 3 mg/L; другите 165 са имали поне още едно отчитане над 3 mg/L, а 96 от тях са имали поне още едно отчитане над 6 mg/L, което предполага хронично, а не остро възпаление.

Мултиномиалната логистична регресия на еднократно и повтарящо се повишаване на CRP (спрямо не повишение на CRP над 10 mg/L) демонстрира, че по-високият доход е свързан с намалени шансове за повтарящо се повишаване на CRP и както настоящото, така и миналото пушене са свързани с увеличени шансове -високо ниво на CRP. Жените са по-склонни от мъжете да имат еднократно и повтарящо се повишаване на CRP, дори след контролиране на употребата на полови хормони, което също е свързано с повишени шансове както за еднократно, така и за повторно повишаване на CRP (Таблица 2). Високият ИТМ е свързан с повишени шансове както за еднократно, така и за повтарящо се повишаване на CRP, но степента на асоциацията е по-малка при мъжете, отколкото при жените. При жените шансовете както за еднократно, така и за повтарящо се повишаване на CRP се увеличават драстично с ИТМ (Фигура 1а). Всъщност 69,9% от повтарящите се повишения и 35,1% от еднократните повишения са при затлъстели жени (с ИТМ> 30 kg/m 2), въпреки че те представляват само 14,6% от изследваната проба.

Прогнозираните вероятности са изчислени от множество логистични регресионни модели, докато всички останали ковариати се поддържат постоянни (при референтни стойности за категорични ковариати и средни стойности за непрекъснати ковариати). Панел А. Предвидени от модела вероятности за еднократно и повтарящо се повишаване на CRP. Панел Б. Прогнозирани от модела вероятности за точно еднократно повишаване на CRP сред тези с едно или повече повишения на CRP над 10 mg/dL.

При 328 участници, които са имали поне едно повишение на CRP над 10 mg/L, делът с еднократно повишение е бил само 68,6%; почти една трета от тези с повишение на CRP над 10 mg/L са имали повтарящи се повишения. Женският пол, ниският доход, хипертонията и високият ИТМ са свързани положително с вероятността за повишаване на CRP да се повтаря, въпреки че величината на връзката с ИТМ е по-малка при мъжете, отколкото при жените (Таблица 3 и Фигура 1b). Най-влиятелните предиктори в модела бяха ИТМ и пол: Техните обобщени коефициенти на корелация на Спирман с прогнозираните от модела логарифми (коефициентът на линейна комбинация в дясната страна на модела) бяха 0,112 за ИТМ и 0,34 за пол; всички други предиктори са имали обобщени корелации на Спирман (с прогнозираните от модела логаритмични коефициенти), които не са по-големи от 0,24.

След това беше използван регресионен анализ на дървото за идентифициране на подгрупи с различни рискове за повтаряне на повишението на CRP, като прогнозираните от модела логаритмични шансове като резултат и ИТМ и пол като предиктори. (Фигура 2) Идентифицирани са три групи: жени с ИТМ> 31 kg/m 2 (най-висок риск), мъже с BMI> 22 kg/m 2 и жени с BMI над 22 kg/m 2, но не повече от 31 kg/m 2 (междинен риск) и мъже и жени с ИТМ 2 (най-нисък риск). Вероятността, че повишението на CRP е еднократно повишение, е било най-ниско, при 51%, в групата с най-висок риск (жени с ИТМ> 31 kg/m 2) в сравнение с 82% в останалата част от кохортата. Фигура 3 изобразява вероятността за повишаване на CRP да бъде еднократно повишение (преходна вероятност за повишаване) като функция от прага на CRP в 3-те рискови групи, определени от ИТМ и пола. За тези групи с дефиниран „ИТМ-пол“, както илюстрира Таблица 4, има значителна променливост в специфичните прагове на CRP, необходими за постигане на дадено ниво на преходна вероятност за издигане. В групата с междинен риск вероятността, че повишението на CRP е еднократно повишение, е 80% при обичайния праг от 10 mg/L, но при жени с ИТМ> 31 kg/m 2, вероятността повишаване на CRP е еднократно повишение е било 80% само при много по-високия праг от 22 mg/L.

Извършен е анализ на дървото на регресия за log шансовете на повдигане на CRP (както е предвидено от логистичния регресионен модел) с ИТМ и пол като предиктори.

Показани са вероятностите в пластове, определени от пола и индекса на телесна маса (ИТМ).

Дискусия

В проучването CARDIA, разпространението на повишени стойности на CRP над 10 mg/L е 9,9%, като приблизително 3% от пробата показват повтарящи се повишения над 10 mg/L в продължение на 13 години. Важно е, че тези разпространения са генерирани след изключване на тези, които са съобщили, че са болни в рамките на 24 часа преди измерването. Женският пол, ниският доход, високият ИТМ и употребата на полови хормони са свързани независимо с повишени шансове за многократно повишен CRP, в сравнение с липса на CRP над 10 mg/L. Предишни проучвания на предиктори с много висока (> 10 mg/L) CRP не са отделяли еднократното повишаване на CRP от повтарящото се повишаване, но са идентифицирали същите рискови фактори [5] - [7], [24], [25]. В съответствие с предишни проучвания, ние също установихме, че връзката между ИТМ и шансовете за много висок CRP (еднократен и повторен) не е линейна и е модифицирана по пол [5], [7], [14], [15 ]. При по-високи нива на ИТМ при жените изглежда, че повтарящото се повишаване на CRP е почти нормативно.

Основното ново откритие от това проучване е, че женският пол, ниски доходи, висок ИТМ и диагностицирана от лекаря хипертония, всички независимо увеличават шансовете за повишаване на CRP да се повтарят, а не еднократно, като връзката с ИТМ е нелинейна и различни по пол. Всички тези характеристики са склонни да се запазят с течение на времето, което предполага, че многократното повишаване на CRP представлява резултат от хронични процеси [26] - [29].

Ниският доход и женският пол са свързани и с по-високи нива на възприет стрес [30], а хроничният стрес е рисков фактор за възпаление [31]. Хипертонията може също да служи като маркер за хроничен стрес [32], както и затлъстяването [33]. В допълнение, мастната тъкан е известен източник на CRP при хората [34]. Хроничните състояния като остеоартрит, макар и субклинични, са по-вероятни при затлъстели хора и могат да доведат до повишен CRP, освен възпаление, причинено директно от метаболизма на мастната тъкан.

Има няколко възможни обяснения за установяването на различия между половете във връзката между висок ИТМ и повтарящо се повишаване на CRP. По-високите нива на естроген могат отчасти да обяснят по-високите нива на CRP при жените, тъй като това и предишни проучвания показват, че екзогенната терапия с естроген увеличава нивата на CRP [35], [36]. Нивата на естроген също са положително свързани с ИТМ при жените [37]. Затлъстяването е свързано с по-голяма податливост към инфекции [38] и следователно свързаното със затлъстяването увеличаване на честотата на инфекциите може да допринесе за повтарящото се увеличаване на CRP, свързано със затлъстяването. Дали има някаква полова разлика в чувствителността към инфекция, свързана със затлъстяването, изисква допълнителни изследвания. Лептинът, хормон, произведен от мастна тъкан, е по-висок при жените в сравнение с мъжете, което може да медиира някои от половите разлики в асоциацията за затлъстяване и възпаление [14], [39]. Различията между половете в разпределението на мазнините, като по-голямото натрупване на подкожна мазнина при жените, отколкото при мъжете, което отчасти отчита разликите между половете в нивата на CRP [40], също могат да играят роля.

Това проучване също така демонстрира, че вероятността CRP измерване над 10 mg/L да бъде еднократно (преходно) повишение варира значително в различните подгрупи, като вероятността за преходно повишаване е най-ниска (само 51%) при жени със затлъстяване (с ИТМ> 31 kg/m 2). За да се получат преходни вероятности за повишаване от 80%, прагът на CRP трябва да бъде 22 mg/L при жени със затлъстяване.

Въпреки тези ограничения, нашите резултати имат важно значение както за клиничната употреба на CRP, така и за епидемиологичните и клинични изследвания върху CRP. Направихме няколко нови открития. Демонстрирахме, че значителна част от хората, които не съобщават, че са болни (през последните 24 часа), имат нива на CRP над 10 mg/L, които продължават (или поне се повтарят) в продължение на 13 години. Докато нашите резултати потвърждават, че женският пол, високият ИТМ, употребата на полови хормони и ниският доход са хронични фактори, които са свързани с CRP над 10 mg/L в един момент на напречно сечение, ние също така откриваме, че тези хронични фактори допринасят за трайно повишени нива на CRP. Тези констатации предполагат, че настоящата конвенция в изследователските проучвания за изключване на всеки с CRP> 10 mg/L вероятно изключва много хора с хронично възпаление, които са с най-висок риск за лоши здравни резултати и вероятно въвежда пристрастия в резултатите от проучването.

Предлагаме епидемиологичните проучвания, които разчитат на едно измерване на CRP, не трябва автоматично да отстъпват всички измервания над 10 mg/L като показатели за остро възпаление. В идеалния случай CRP трябва да се измерва многократно. Ако многократните измервания не са осъществими и е налично само еднократно измерване на CRP, могат да се изискат специфични за участника прагове. По-специално, прагът на CRP по-висок от 10 mg/L е необходим, за да се разграничи острото от хроничното възпаление при затлъстелите жени.

Принос на автора

Замислени и проектирани експерименти: SI AK MB MI HJC TS. Анализирани данни: SI AK DJ TS. Реактиви/материали/инструменти за анализ, допринесени: AK TS DJ. Написа хартията: SI. Критично преразглеждане на ръкописа за важно интелектуално съдържание: SI AK MB MI DJ HJC TS.