1 Лаборатория по молекулярна фармакология, Катедра по фармакология, Фармацевтично училище, Югозападен медицински университет, Луджоу, Съчуан, Китай

куркумин

2 Експериментален център за изследване на медицинските науки, Медицински университет Кунмин, Кунмин, Юнан, Китай

3 Отделение по хематология и онкология, Детската болница в Сучжоу, Дзянсу, Китай

4 Катедра по гастроентерология, Третата свързана болница на университета Soochow, Чангжоу, Дзянсу, Китай

5 Училище по китайска медицина, Хонконгски баптистки университет, Коулун, Хонг Конг

6 Ключова лаборатория по медицинска електрофизиология на Министерството на образованието, Фармацевтично училище, Югозападен медицински университет, Луджоу, Съчуан, Китай

Резюме

През последните две десетилетия затлъстяването е една от основните грижи за общественото здраве в повечето страни. В търсенето на нови молекули, които биха могли да се използват за лечение на затлъстяване, се отвориха добри перспективи за полифенолите, клас природни биоактивни фитохимикали. Експериментални и ограничени клинични проучвания показват, че някои полифеноли като кверцетин, куркумин и ресвератрол имат потенциални ползотворни функции при лечението на затлъстяването. Този кратък преглед се фокусира върху основните функции на горепосочените полифеноли върху мастната тъкан. Тези полифеноли могат да имат благоприятен ефект върху мастната тъкан при затлъстяване, като облекчават вътреклетъчния оксидативен стрес, намаляват хроничното нискостепенно възпаление, инхибират адипогенезата и липогенезата и потискат диференциацията на преадипоцитите към зрелите адипоцити.

1. Въведение

През последните десетилетия затлъстяването е една от основните заплахи за общественото здраве в повечето развити страни и във все по-голям брой развиващи се страни [1]. Затлъстяването се причинява от дисбаланса между енергийния прием и изразходване, което насърчава хипертрофията на адипоцитите и води до дисфункция на мастната тъкан [2]. Добре известно е, че затлъстяването е силен рисков фактор за захарен диабет тип 2 (T2DM) и рак, а T2DM е свързан с развитието на сърдечно-съдови заболявания, като хипертония и атеросклероза [3, 4]. Освен това затлъстяването е свързано с по-високи нива на инвалидност и смъртност при възрастните хора [5]. По-доброто разбиране на молекулярната основа на затлъстяването ще доведе до създаване на стратегии за профилактика и лечение на затлъстяването.

Мастната тъкан се състои от много видове клетъчни типове, включително адипоцити, макрофаги, ендотелни клетки и стволови клетки. Освен това, като основен орган за съхранение на енергия, мастната тъкан също е много важен ендокринен орган [6]. За да поддържа функцията на енергийно регулиране, мастната тъкан произвежда адипокини, като адипонектин и лептин, и провъзпалителни цитокини, като фактор на туморна некроза- (TNF-) α и интерлевкин- (IL-) 1β [6]. При нормално физиологично постно състояние, когато тялото поема прекомерна енергия, мастната тъкан може бързо да се увеличи чрез увеличаване на размера на адипоцитите (хипертрофия) и броя (хиперплазия), които бяха придружени от увеличаване на кръвоносните съдове (ангиогенеза) за доставка на повече кислород ( O2) и хранителни вещества за цялата тъкан [7]. Въпреки това, при патологично затлъстяване, мастната тъкан ще претърпи процес, наречен „ремоделиране на мастната тъкан“, който се характеризира с намалена ангиогенеза, повишени нива на хипоксия и нива на извънклетъчна матрица (ECM) и предизвиква по-високи нива на инфилтрация на имунните клетки и впоследствие индуцирана нискостепенно хронично възпаление. Всички тези патологични събития ще доведат до дисфункция на адипоцитите, клетъчна смърт и системна инсулинова резистентност [7].

Има два вида мастна тъкан, бяла мастна тъкан и кафява мастна тъкан. Излишната енергия се съхранява главно в бялата мастна тъкан под формата на триглицериди (TAG). Функцията на кафявата мастна тъкан е да прехвърля директно енергията от хранителните вещества към топлината чрез откачване на протеин (UCP) 1, който медиира отделянето на окислителното фосфорилиране от синтеза на АТФ (предоставена термогенеза) [8–10]. Инвитро и in vivo изследвания показват, че активирането на кафяви адипоцити е ефективен и ефикасен начин за метаболизма на излишната енергия [11–15]. Проучванията при хора показват, че активирането на кафявоподобни адипоцити е потенциален начин за противодействие на затлъстяването [12, 13, 16–19].

Оксидативният стрес се отнася до събитие, произтичащо от дисбаланса между вътреклетъчната окислителна система и редукционната система, редокс системата [20]. Дисбалансът между оксидантните и антиоксидантните ензими/субстрати ще доведе до серия от реакции на окислително-редукционни реакции, които впоследствие ще предизвикат цитотоксичност чрез индуциране на клетъчни стресови реакции и стимулиране на клетъчната смърт [21]. Поредица от проучвания разкриха, че оксидативният стрес е свързан с развитието на затлъстяване. Излишните нива на реактивни кислородни видове (ROS) могат да доведат до дисфункция на митохондриите чрез инхибиране на процеса на дишане и да доведат до намаляване на енергийните разходи в адипоцитите и обратно да увеличат съхранението на енергия в мастната тъкан [22]. Оксидативният стрес също потиска ендокринните функции на мастната тъкан, като нарушава секрецията на адипокини като адипонектин [23]. Антиоксидантите могат да предпазят клетките от оксидативен стрес чрез улавяне на свободните радикали и възстановяване на клетъчните функции. През последните години химичните антиоксиданти, получени от естествени растения, които са наречени „фитохимикали“, привличат интерес от изследователите за предотвратяване и лечение на заболявания, включително затлъстяване и метаболитни заболявания, свързани със затлъстяването [24–29].

Сред изследваните фитохимикали изследователите обръщат повече внимание на полифенолите, които се получават от диетична храна като зеленчуци и плодове, както и напитки като сок, кафе и чай [30–35]. Проучванията показват, че полифенолите като кверцетин, куркумин и ресвератрол оказват благоприятно въздействие върху липидния и енергийния метаболизъм и потенциалната промяна на телесното тегло. В този преглед ще се съсредоточим върху ролите и механизмите на полифенолите, включително кверцетин, куркумин и ресвератрол, както и върху затлъстяването и функцията на мастната тъкан.

2. Кверцетин

Кверцетинът е най-разпространеният флавоноид и се съдържа в зеленчуци, плодове, чай и вино [36].

2.1. Ефекти върху клетъчните култури на модели на затлъстяване
2.2. Ефекти върху животинските модели на затлъстяване
2.3. Човешки изследвания и клинични проучвания, използващи кверцетин за лечение на затлъстяване

3. Куркумин

Куркуминът е получен и е най-биоактивният полифенол в подправката куркума [60]. Куркуминът упражнява няколко биологични функции, включително антиоксидация, противовъзпаление и антиангиогенеза в различни органи, включително мастна тъкан [60].

3.1. Ефекти върху клетъчните култури на модели на затлъстяване

Куркуминът може да има значителен ефект върху адипогенезата. При първични човешки адипоцити и миши 3T3-L1 адипоцити, лечението с куркумин потиска експресията на адипогенни гени, активиран от пероксизомен пролифератор рецептор γ (PPARγ) и C/EBP α [61]. В допълнение към антиадипогенните ефекти, куркуминът също така потиска диференциацията на преадипоцитите до зрелите адипоцити. Ahn et al. демонстрира, че куркуминът инхибира диференциацията на адипоцитите на 3T3-L1 чрез инхибиране на активността на митоген-активирани протеинкинази, включително ERK, JNK и p38 [62]. Друг доклад показва, че инхибиращият ефект на куркумина върху диференциацията на адипоцитите може да е бил медииран от потискането на PPARγ експресия по дозозависим начин в човешки адипоцити [63]. Освен това, куркуминът също проявява противовъзпалителни ефекти. Предварителната обработка на куркумин инхибира секрецията на моноцитен хемоаттрактант протеин - (MCP-) 1, провъзпалителен цитокин, от 3T3-L1 адипоцити [64].

3.2. Ефекти върху животинските модели на затлъстяване

Куркуминът показва благоприятни ефекти върху намаляването на телесното тегло и енергийния метаболизъм. Две седмици високо хранително добавяне на куркумин при хранене при плъхове намалява епидидималната мастна тъкан и повишава мастната киселина β-окисление, което показва увеличаване на енергийните разходи след третиране с куркумин [65]. Куркуминът също показа противовъзпалителни функции. При индуцирани от HFD затлъстяване и при модели с генетично затлъстяване (ob/ob мишки) куркуминът намалява възпалението на мастната тъкан чрез намаляване на инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан и чрез увеличаване на производството на адипонектин [66, 67]. Куркуминът също показа антиоксидантни ефекти. Диетичният куркумин (0,2–1 g/100 g диета) потиска индуцираното от мазнини натрупване на липиди в епидидималната мастна тъкан [65].

3.3. Човешки изследвания и клинични изпитвания, използващи куркумин за лечение на затлъстяване

За разлика от проучванията върху ефектите на куркумина върху клетки или животни, проучванията върху затлъстели лица са ограничени. Първото клинично изпитване с използване на куркумин за лечение на затлъстяване е проведено от Mohammadi et al. [68]. В това проучване пациентите със затлъстяване са лекувани с търговска формула от куркумин (C3 Complex ®, 1 g/ден), допълнена с подобрител на бионаличността, пиперин (5 mg/ден) за един месец. Въпреки че няма промени в теглото, индекса на телесна маса (BMI) или телесните мазнини, нивата на серумните триглицериди са значително намалени след лечение с куркумин, което показва подобряване на инсулиновите действия [68]. В друго рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване, Ganjali и Sahebkar показват, че 30-дневното лечение на С3 Комплекс (500 mg/ден) плюс пиперин (5 mg/ден) намалява серумните нива на възпалителни цитокини IL-1β и IL-4 на индивиди със затлъстяване [69], което показва противовъзпалителната активност на куркумина при терапия със затлъстяване. Освен това, пероралното добавяне на куркумин (1 g/ден в продължение на 30 дни) е ефективно за намаляване на оксидативния стрес при затлъстели лица [70].

Въпреки че куркуминът е използван за клинични изпитвания при лечение на затлъстяване, многостранната фармакологична природа на куркумина и неговата фармакокинетика и страничните ефекти на куркумина при терапия на затлъстяването трябва да бъдат внимателно проучени. Препоръчителната максимална дневна употреба на куркумин е 1 mg/kg телесно тегло от съвместен доклад на Световната здравна организация и Организацията за прехрана и земеделие [71]. Няколко проучвания обаче показват, че хроничната употреба на куркумин може да причини чернодробна токсичност [72] и високите дози куркумин могат да предизвикат стомашно-чревно разстройство, възпалена кожа и стягане в гърдите при фаза II при пациенти с напреднал рак на панкреаса [73].

4. Ресвератрол

Ресвератролът (3,5,4′-трихидрокситранс-стилбен) е малко полифенолно съединение, което е добре известно като съставна част на червеното грозде, червеното вино, фъстъците и смлените ядки [74, 75]. Ресвератролът показа антиоксидантно и противовъзпалително действие [76] и показа благоприятни ефекти при предотвратяване на развитието на много заболявания, включително затлъстяване и диабет [77].

4.1. Ефекти върху клетъчната култура и Ex Vivo модели на мастна култура на затлъстяване
4.2. Ефекти върху животинските модели на затлъстяване
4.3. Клинични изпитвания, използващи ресвератрол за лечение на затлъстяване

Въпреки че понастоящем продължават няколко клинични проучвания, които изследват ефекта на ресвератрола върху затлъстяването (вж. Http://clinicaltrials.gov) или са приключили (вж. Преглед [100]), нито едно от тях не е създадено специално за тестване на ефектите на ресвератрола върху тялото промяна на теглото на затлъстели субекти. В рандомизирано двойно-сляпо кръстосано проучване, Timmers et al. показа, че 150 mg/ден лечение с ресвератрол увеличава енергийните разходи, намалява серумните маркери за възпаление и намалява липолизата на мастната тъкан и нивата на мастните киселини в плазмата и глицерола при мъже със затлъстяване [101]. В друго проучване Konings et al. изследва ефектите от 30-дневното лечение с ресвератрол (150 mg/ден) върху размера на адипоцитите и моделите на генна експресия при затлъстели мъже. Авторите установяват, че лечението с ресвератрол намалява размера на коремните подкожни адипоцити [102]. Друг доклад обаче показва, че високите нива на лечение с добавка на ресвератрол нямат ефект върху енергийните разходи, съдържанието на мастна тъкан и метаболитните събития [103]. Причината за обърнатите резултати, получени от двата доклада, може да се крие в приложените дози ресвератрол, които са използвали за лечение на затлъстяване. Последният доклад използва 1500 mg/ден за изпитването [103]; тази доза е десет пъти по-голяма от дозата Konings et al. използвано в изследването [102].

5. Заключителни бележки

В търсенето на нови молекули, които биха могли да бъдат използвани за лечение на затлъстяване, се отвориха добри перспективи за полифенолите. Съвременните познания от клетъчни култури и животински модели показват, че полифенолите, включително кверцертин, куркумин и ресвератрол, имат благоприятни ефекти при затлъстяване, потенциално чрез облекчаване на вътреклетъчния оксидативен стрес, намаляване на хроничното възпаление с ниска степен, инхибиране на адипогенезата и липогенезата и потискане на диференциацията на преадипоцити до зрели адипоцити. Въпреки че изследователите са получили ограничени резултати от клинични изпитвания, все още няма достатъчно данни в подкрепа на високата доза и дългосрочната употреба на тези полифеноли при лечение на затлъстяване.

Конфликт на интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.

Приноси на авторите

Yueshui Zhao и Bo Chen допринесоха еднакво за тази работа.

Благодарности

Това проучване е подкрепено от безвъзмездни средства от Националната фондация за естествени науки на Китай (грант № 81503093, 81602166 и 81672444) и Фондация за естествени науки на провинция Дзянсу (BK2014086).

Препратки