Грегъри Т. Еверсън

Професор по медицина, директор, Хепатологичен университет в Колорадо, Денвър

черния дроб

G&H Бихте ли описали проявите на поликистоза на черния дроб?

GE Има две форми на поликистоза на черния дроб: поликистоза на черния дроб в изолация, при която пациентите имат кисти само в черния дроб, и автозомно доминираща поликистоза на бъбреците, при които пациентите имат кисти както в черния дроб, така и в бъбреците. Последната форма е по-често срещана и представлява 80–90% от всички случаи на поликистоза на черния дроб. И двете форми на заболяването са генетично обусловени. При пациенти с автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване бъбречният компонент често доминира в клиничната картина, тъй като пациентите могат да развият бъбречна недостатъчност и да се нуждаят от диализа и/или бъбречна трансплантация. За разлика от това, много рядко пациентите с поликистозна чернодробна болест се нуждаят от чернодробна трансплантация, въпреки че може да се случи, ако симптомите или усложненията не реагират или не се управляват при други интервенции.

G&H Какво е сегашното разбиране за патофизиологията на това заболяване?

GE Изолирано поликистозно чернодробно заболяване е свързано с гените SEC63 и PRKCSH. Протеиновите продукти на SEC63 и PRKCSH (сек-63 и съответно хепатоцистин) участват в обработката на протеини и мутациите в тези гени засягат протеини като полицистин-1 и полицистин-2, които са свързани с транспорта на течност и растеж на епителните клетки. Течната секреция и епителната пролиферация са двата доминиращи механизма за образуване и растеж на кисти.

Що се отнася до автозомно-доминиращата поликистоза на бъбреците, са идентифицирани поне два други гена, PKD1 и PKD2. PKD1 и PKD2 транскрибират съобщения, които се превръщат в два ключови протеина, полицистин-1 и полицистин-2, които нормално регулират секрецията на течности и растежа на жлъчните епителни клетки. Мутациите в PKD1 и PKD2 променят функцията на полицистин-1 и полицистик-2, благоприятствайки нерегулираната секреция на течности и анормалния дисрегулиран растеж на епител на лигавицата на кистата. Първичният ресничест на жлъчните епителни клетки е механосензор, който регулира притока на калций в жлъчните епителни клетки, който от своя страна регулира секрецията на течности и растежа на епителните клетки. Полицистин-1 и полицистин-2 се локализират в първичната ресничка, както и няколко други протеини, които са свързани с кистозна болест в бъбреците или черния дроб. Мутациите в тези протеини променят механосензорната функция на първичната ресничка, предотвратявайки или променяйки притока на Са ++ в епителната клетка.

G&H Какви фактори правят някои пациенти по-податливи на масивна поликистоза на черния дроб от други?

GE Основният рисков фактор за поликистоза на черния дроб е наличието на член на семейството с болестта. Тъй като моделът на наследяване е автозомно-доминиращ, ако един член на семейството е засегнат, до 50% от останалите членове на семейството могат да развият болестта. Обикновено случаят с индекс в семейството налага скрининг на други членове на семейството; общата популация не се проверява, тъй като поликистозната чернодробна болест е сравнително необичайна и добивът от скрининг ще бъде нисък.

Най-важният фактор, допринасящ за масивна поликистоза на черния дроб, е женският пол. Жените са уникално податливи на масивна поликистоза на черния дроб, за разлика от мъжете, които имат същата генетична мутация. Смята се, че женските стероидни хормони могат да повлияят на няколко от факторите, отговорни за секрецията и растежа на чернодробните кисти. В моите проучвания и в проучвания, проведени от други, рискът от масивно поликистозно чернодробно заболяване е свързан с женския пол, бременността и излагането на екзогенни източници на женски стероидни хормони като контрацептивни стероиди или използване на заместителна терапия на женски хормони от жени в постменопауза.

Друг важен рисков фактор е възрастта, тъй като чернодробните кисти изглежда се увеличават по размер и брой с възрастта. При автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване, както тежестта на бъбречната кистозна болест, така и бъбречната дисфункция изглежда насърчават по-широко чернодробно кистозно заболяване. Други метаболитни фактори или фактори на начина на живот, като диета или тютюнопушене, не са изследвани внимателно по отношение на това дали те допринасят за чернодробна кистозна болест.

G&H Какви са основните симптоми на поликистоза на черния дроб?

GE Основният симптом на поликистозната чернодробна болест е раздуването на корема поради голямата маса кисти в черния дроб. Други симптоми, които също са причинени от голямата част от кисти в корема, включват задух, ранна пълнота след хранене, дискомфорт в корема и дискомфорт в гърба. Ако пациентът се прояви с тези симптоми, той трябва да се подложи на ултразвук или компютърна аксиална томография на корема, което веднага ще разкрие диагнозата. Характерните констатации при абдоминални образи са хепатомегалия и множество макроцисти в черния дроб, в случаи на изолирана поликистоза на черния дроб или черен дроб и бъбреци, в случаи на автозомно доминираща поликистоза.

Рядко се наблюдават полицистични чернодробни пациенти със специфични чернодробни проблеми като жълтеница, асцит, варикозно кървене или енцефалопатия. Понякога чернодробните кисти ще въздействат върху съдовите структури на черния дроб, което води до портална хипертония и варикозно кървене. Пациентите с чернодробни кисти също могат да получат въздействие върху венозния дренаж на черния дроб, причинявайки „псевдо“ синдром на Budd-Chiari, който блокира венозния дренаж от черния дроб. Редки усложнения като инфекция могат да възникнат в самите кисти, като в този случай пациентите могат да се появят с висока температура и болка, локална за черния дроб. Изключително рядко пациентите могат да развият кистозен карцином, който също обикновено се проявява с болка. До момента, в който кистозният карцином обикновено се диагностицира, пациентът често има доста широко заболяване и други симптоми като загуба на тегло.

G&H Бихте ли могли да обсъдите основните възможности за лечение на тези пациенти?

GE Често погрешно се смята, че поликистозната чернодробна болест е доброкачествено заболяване, което не изисква лечение или не разполага с възможности за лечение. Обаче облекчаване на симптомите може да се постигне с много от интервенциите. Понастоящем основните възможности за лечение на поликистоза на черния дроб са предимно хирургични или рентгенологични. Най-широко използваните лечения включват намаляване на по-голямата част от кистозния черен дроб. Обикновено се предприема поетапен подход, ако пациентът има няколко много големи чернодробни кисти, очевидни при изобразяване на корема. Първият вариант обикновено е абдоминална перкутанна пункция, при която се използва радиологична техника за перкутанно вкарване на катетри в кистите в черния дроб. Впоследствие течността се източва и алкохол се влива в кистата. Тази процедура може да осигури временно облекчение.

Следващият вариант за пациенти, които или не са кандидати или не са успели при първия подход, би бил лапароскопската фенестрация на киста, при която хирургът прорязва прозорци в кистата по време на лапароскопия, източвайки течността в перинеалното пространство, където тя се абсорбира от лигавицата на перинеума. Понякога, вместо да извършва лапароскопска фенестрация на киста, хирургът може да избере да извърши открита процедура за фенестрация на киста за подобрена експозиция и по-широко поле.

Впоследствие следващата стъпка за възможности за лечение включва или резекция на черния дроб, или чернодробна трансплантация. Това са процедурите в краен случай; те са запазени за пациенти с най-симптоматично заболяване или за тези, които не са успели при другите подходи. Резекцията има няколко свързани усложнения, включително значителна заболеваемост и дори смъртност. Резекцията и трансплантацията са технически трудни при тези пациенти поради огромния размер на черния дроб и изкривяването на обичайните анатомични ориентири. Обикновено нашите хирурзи от Университета в Колорадо предпочитат трансплантацията пред чернодробната резекция при хирургично лечение на пациенти с поликистозен черен дроб. Ако пациентът трябва да избере между резекция или трансплантация, нашите хирурзи обикновено препоръчват трансплантация, въпреки че в някои центрове резекцията е използвана с поне частичен успех.

G&H Колко безопасна и ефективна е чернодробната трансплантация при пациенти с поликистозно чернодробно заболяване?

GE Трансплантацията на черен дроб не е проста процедура при поликистозни пациенти, тъй като размерът на черния дроб и засягането на съседните структури при тези пациенти затрудняват трансплантацията. Ранната смъртност при извършване на операцията варира от 10% до 20%, въпреки че след като пациентите се възстановят от непосредствения следоперативен период (приблизително 3 месеца), тяхната дългосрочна преживяемост след трансплантация е отлична. Много пациенти с поликистозна болест, които избират да се подложат на трансплантация, са доста доволни, тъй като тя решава повечето, ако не и всичките им симптоми. Независимо от това, трансплантацията не трябва да се предприема с лека ръка; както бе споменато по-горе, той носи значителен риск от заболеваемост и смъртност, за което пациентите трябва да бъдат информирани.

G&H Играе ли медицинска терапия роля при лечението на тези пациенти?

GE Понастоящем медицинските терапии за поликистозна болест са в процес на интензивно разследване в клинични изпитвания. Преди около 10-15 години проучванията показват, че кистите при хората реагират на хормони, особено секреторния хормон секретин. Впоследствие октреотид, който блокира ефектите на секретина, е изпробван в анекдотични случаи на поликистоза на черния дроб. За съжаление в тези малки доклади не е очевидна определена полза от октреотид или от соматостатин, който също е тестван. По подобен начин има анекдотични съобщения относно употребата на антагонисти на естрогенните рецептори, но не се наблюдава очевидна полза. Основната неприятност при лечението на поликистозна чернодробна болест се крие в липсата на ефективни медицински и поддържащи терапии, въпреки че съществува оптимизъм, че продължаващите изпитания могат да предложат нови оръжия в битката срещу болестта.

G&H Бихте ли могли да обсъдите медицинската терапия, която в момента се разследва за поликистоза на черния дроб?

GE Неотдавнашни проучвания, главно върху животински модели и системи за клетъчни култури, разкриват дразнещи доказателства, че модифицирането или регулирането на ключовите метаболитни пътища от лекарства или други агенти може да нормализира секрецията и растежа на кистозния епител. Изследваните стратегии могат да доведат до ефективна медицинска намеса при поликистоза на черния дроб и автозомно-доминираща поликистоза на бъбреците. Докладите от настоящия клиничен опит също така предполагат, че някои медицински терапии могат да бъдат ефективни при нашите пациенти. Има три основни цели на това изследване.

Първата цел е вазопресин-2 рецепторът. Вазо-пресин-2-рецепторните антагонисти инхибират аденилатциклазата и намаляват вътреклетъчните нива на цикличния АМР, което от своя страна намалява секрецията. Изследвания на животински модел на поликистозна бъбречна болест показват, че антагонистът на вазопресин-2-рецептора толваптан може да намали цикличния АМФ и секрецията. Тези открития и други са стимулирали интереса към употребата на тези агенти при хора с автозомно доминираща поликистоза на бъбреците; сега терапевтично проучване включва пациенти както в САЩ, така и в Европа. Тази стратегия обаче е малко вероятно да бъде ефективна при поликистоза на черния дроб, тъй като на жлъчните епителни клетки, от които се получава чернодробният кистозен епител, липсва рецепторът на вазопресин-2.

Втората цел е соматостатиновият рецептор. Друг клас лекарства, които понастоящем се разследват, включват антагонисти на соматостатиновите рецептори като октреотид, въпреки че те не демонстрират голяма ефективност в по-ранни анекдотични изолирани случаи при хора. Последните проучвания върху животински модели, особено животни с кистозна чернодробна болест, показват, че октреотидът може да забави прогресията на чернодробните кисти. Съответно, понастоящем изследователите провеждат многоцентрово проучване на октреотидната терапия при пациенти с поликистоза на черния дроб.

Третата цел е бозайникът мишена на рапамицин (mTOR). mTOR се активира неподходящо в кистозния епител и се смята, че това активиране е отговорно, поне отчасти, за нерегулираната пролиферация на кистозен епител. Доказано е, че mTOR инхибиторът сиролимус блокира нередния, нерегулиран пролиферативен отговор на поликистозните епителни клетки. В допълнение, активирането на mTOR в поликистозните епителни клетки, особено чернодробния кистозен епител, увеличава синтеза и секрецията на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF). VEGF стимулира ангиогенезата, но също така може да действа чрез автокринен или паракринен механизъм, за да стимулира допълнително растежа на кистозния епител. Блокадата на mTOR от сиролимус също понижава нивата на VEGF. Освен това е доказано, че специфична блокада на VEGF от VEGF-рецепторен антагонист спира развитието и развитието на чернодробни кисти в миши модел на поликистоза на черния дроб и бъбреците.

G&H Имало ли е опити на сиролимус при лечението на това заболяване?

GE В момента продължава изпитване на сиролимус при пациенти с поликистозна бъбречна болест, които са претърпели бъбречна трансплантация. Изследователите планират да изследват ефектите на сиролимус върху естествените поликистозни бъбреци и черния дроб. Две публикации, всяка от малък брой пациенти, съобщават за първоначални интригуващи наблюдения, които предполагат потенциална полза от сиролимус при поликистозна болест. Shillingford и сътрудници изследват поликистозни пациенти след бъбречна трансплантация и установяват, че употребата на сиролимус е свързана със значително намаляване на обема на родните поликистозни бъбреци. Друго проучване на подобна популация от пациенти от клиниката Mayo съобщава, че употребата на сиролимус също е свързана със значително намаляване на обема на чернодробната кистозна болест. Тези интригуващи и обещаващи открития трябва да бъдат потвърдени в по-големи рандомизирани контролирани проучвания. Също така трябва да се внимава срещу употребата на сиролимус за общо лечение на поликистоза на черния дроб, тъй като сиролимус е мощен имуносупресор със значителни потенциални странични ефекти. Необходими са подходящо проведени клинични изпитвания за ефикасност, безопасност, доза, продължителност и разходи.