Автор (и):

затлъстяване

Елпис-Атина Влахопападопулу
Д-р Vlachopapadopoulou е член на Ендокринното общество от 1994 г., на Европейското дружество по детска ендокринология от 1997 г. и на Европейското дружество по ендокринология от 2006 г.
Вижте пълната биография на автора

Въведение

Последни статии документират връзка между повишен ИТМ, по-ниски концентрации на тестостерон (Т) и забавен пубертет при юноши (8).

Пубертетно развитие

Затлъстяването се характеризира със състояние на хиперлептинемия, вторично вследствие на разширяването на адипоцитите заедно с лептинова резистентност (18). Хиперлептинемията е свързана с хиперинсулинемия, инсулинова резистентност, повишени нива на възпалителни маркери, повишени свободни мастни киселини, намалена SHBG, хипогонадотропен хипогонадизъм и субфертилитет. Мишките свръхекспресиращи лептин демонстрират ранно вагинално отваряне, последвано от узряване на яйчниците и матката, предполагащо ускорено съзряване на оста HPG (19).

Последните проучвания показват, че ранната хиперлептинемия, свързана с преяждане и затлъстяване, може да бъде свързана с преждевременно пубертетно развитие (20).

Експерименти с женски маймуни резус са показали, че високият прием на калории води до ускорени криви на растеж на телесно тегло и височина. В допълнение, повишените нива на инсулинов растежен фактор 1 (IGF-I) и лептин могат да сигнализират конкретно към GnRH невроните на оста HPG и да предизвикат началото на пубертета (21).

Фигура 1. Лептинът стимулира производството на GnRH чрез невроните Kiss1, като по този начин увеличава производството на гонадотропини и полови хормони. Естрогенът насърчава синтеза на лептин, докато тестостеронът инхибира производството на лептин от адипоцитите. Грелинът се увеличава с енергиен дефицит и инхибира секрецията на GnRH, като по този начин намалява секрецията на гонадотофини. Грелинът инхибира синтеза на тестостерон чрез тестисите.

Освен лептин, грелинът се очертава като важен пептиден орексигенен сигнал, насърчаващ наддаването на тегло, който играе основна роля в енергийната хомеостаза и контрола на телесното тегло (22). Нивата на грелин корелират обратно с BMI. Доказано е, че грелин има инхибиращ ефект върху секрецията на LH при животни и хора. Този ефект изглежда е резултат от инхибиране на хипоталамусно ниво. Ефектът на Грелин върху секрецията на FSH или не е добре проучен, или неоткриваем. Постоянно повишените нива на грелин като сигнал за енергийна недостатъчност са не само способни да инхибират секрецията на LH, но и да влошат нормалното време на пубертета (22). (вижте фигура 1)

Момичетата с преждевременна или ранна телархе имат по-висок ИТМ и процент мазнини, отколкото момичетата, съчетани с възрастта, без телархе (6), докато телархе се появява по-рано при момичета с наднормено тегло/затлъстяване. Момичетата с прекомерен ИТМ са по-склонни да имат телархе на възраст между 8,0 и 9,6 години. Ранното телархе при затлъстели момичета не е резултат от активиране на GnRH, а е по-скоро изолирана последица от повишена активност на ароматазата в мастната тъкан, където андрогените се превръщат в естрогени. Освен това затлъстяването е свързано и с намален метаболизъм на чернодробните естрогени (23) и с намалени нива на свързващ глобулин на половите хормони (SHBG), които увеличават концентрациите на свободен естроген (24,25).

Фигура 2: Повишено затлъстяване, особено повишена висцерална телесна мастна тъкан, което може да бъде резултат от вътрематочно забавяне на растежа, насърчава инсулиновата резистентност и чрез действия върху надбъбречните жлези, черния дроб, яйчниците и мастната тъкан увеличава бионаличността на половите хормони. Повишените циркулиращи сексуални стероиди могат или да имат само местни ефекти, или също да стимулират GnRH и да доведат до централен преждевременен пубертет (Адаптирано от Ahmed ML et al., Ref 24)

Повишеното затлъстяване в ранна детска възраст може да предскаже по-ранно начало на пубертета: по-висок индекс на BMI z при момичета на възраст 36 месеца и по-висок процент на промяна на ИТМ между 36 месеца и степен1 (т.е. 6-годишни деца), период добре преди началото на пубертета, са свързани с по-ранен пубертет (26). Все още има дебат и текущи изследвания, за да се изясни естеството на връзката между ранното бързо наддаване на тегло и ранния пубертет. Затлъстяването може да предизвика ранен пубертет или общ генетичен или екологичен фактор може да стои в основата на двете явления (23, 27).

Пубертетни момичета с наднормено тегло/затлъстяване имат по-ниска честота и амплитуда на LH импулсите по време на сън, докато отговорите им към аналога на GnRH са подобни на тези на момичетата с наднормено тегло. Пиковите LH отговори корелират с пиковите концентрации на LH. В това проучване всички момичета са имали концентрации на андроген и естроген в нормални граници за възрастта (28). Този притъпен отговор вероятно е свързан с по-бавното пубертетно темпо, съобщено от някои изследователи при затлъстели момичета. Отчетена е отрицателна корелация между телесната мастна маса и темпото към менархе (29).

Възраст в менархе

Менархе е важно събитие за юношата и репродуктивния живот на жената като цяло. Няколко фактора влияят върху възрастта в менархе, които могат да бъдат разделени на две групи: генетични и негенетични. Генетичните изследвания показват, че наследствеността на възрастта при менархе варира от 57 до 82% (30,31,32,33). Ранното менархе е свързано със здравословни проблеми в зрелия живот. Негенетичните фактори представляват значителен интерес, тъй като те могат да бъдат модифицирани и по този начин да повлияят на възрастта на менархе. Възрастта в менархе е отрицателно свързана с ИТМ (34).

Фрич и Ревел първо предположиха, че трябва да се достигне критично тегло за започване на менструация и че телесните мазнини са в положителна корелация с менархе (1,2). Както беше обсъдено по-рано, откритието на лептин даде физиологично обяснение, свързващо телесните мазнини и иницииране на менструация, тъй като лептинът стимулира пулсиращото освобождаване на GnRH (35). Kuplowitz et al съобщават, че по-ранната възраст в менархе е свързана с по-висок ИТМ и че по-високият ИТМ на родителите е свързан с по-ранна менархе (36). Два фактора, свързани с теглото, са свързани с възрастта в менархе: тегло само по себе си и пропорция на телесните мазнини. Няколко проучвания подкрепят доказателствата, че наддаването на наднормено тегло в ранна детска възраст, детството, преди пубертета и пубертета е свързано с по-ранна възраст в менархе. Други противоречиви проучвания предполагат, че разпределението на телесните мазнини също може да има значителен ефект върху възрастта в менархе. Guo и Ji съобщават, че по-високата обиколка на талията е силен предсказващ фактор за по-ранната менархе и е свързана с дългосрочни последствия (37). Lassek и Gaulin предполагат, че разпределението на глутеофеморалната мазнина има най-голямо влияние върху менархе (38).

Бързото нарастване на теглото след раждането се очертава като друг важен фактор, свързан с по-ранната менархе. По-ранното наддаване на тегло, особено при малки бебета за гестационна възраст (SGA), силно предсказва по-млада възраст в менархе (39). Неотдавнашно проучване сред популация от бразилски ученици, посещаващи частни и държавни училища, отчита по-висок процент момичета с наднормено тегло/затлъстяване, посещаващи частни училища, които имат менархе на възраст по-ранна от 11-годишна възраст, но не и в тези, които посещават държавни училища. В групата на учениците, посещаващи частни училища, средната възраст в менархе е съответно 12,3 и 11,6 години при нормално тегло/поднормено тегло и наднормено тегло/затлъстели момичета. Възрастта на менархе в групите на учениците от държавното училище е съответно 12,3 и 12,1 години (40).

Менархе в ранна възраст изглежда е пряко свързано с риска от рак на гърдата и затлъстяване по време на зряла възраст (41). Неотдавнашно проучване (42) не възпроизвежда предишни открития, свързващи ранната менархея с неуспех на лечението при намаляване на теглото: юноши и късни юноши са имали много висока степен на съответствие и успеваемост при намаляване на теглото (> 95%) (42). Очевидно трябва да се засилят усилията за промяна на начина на живот с цел намаляване на ИТМ .

Хиперандрогенемия

Хиперандрогенемия (HA) присъства при затлъстели момичета, започвайки от препубертатен и ранен пубертетен стадий, както е показано в елегантната работа на McCourtney et al (25). Въпреки че механизмите, лежащи в основата на връзката между перипуберталното затлъстяване и НА, остават несигурни, тези данни предполагат, че разликите в инсулина и LH допринасят за разликите в свободния тестостерон (fT) между момичетата със затлъстяване и затлъстяване (25).

Средният общ T е съответно 4,5 пъти по-висок при момичетата със затлъстяване Tanner 1 (предпубертетно) и 1,6- и 3,3 пъти по-високи при момичетата със затлъстяване Tanner 2 и 3, отколкото при момичетата с нормално тегло. Освен това средният SHBG е бил с 59–69% по-нисък при затлъстелите момичета Tanner 1, 2 и 3. Комбинацията от висок T и нисък HCG отчита съответно 8,8-, 2,2- и 5,8 пъти по-висок среден fT при затлъстели Tanner етапи 1, 2 и 3 момичета, съответно. Всички отчетени разлики са статистически значими. Затлъстелите момичета от всички етапи на Танер са имали статистически значими по-високи концентрации на инсулин на гладно и индекс на HOMA чувствителност към инсулин, в сравнение с момичетата с нормално тегло. Средният дехидроепиандростеронов сулфат (DHEAS) е по-висок при момичетата със затлъстяване. Разликата достига значимост само при момичета от етап 1 на Танер (25).

При препубертетни момчета и момичета надбъбречните андрогени се увеличават с адипозия, изразена в ИТМ SDS. При предпубертетни деца със затлъстяване се увеличават DHEAS и андростендионът, както и свободният лептин и IGF-I. Децата с преждевременно адренархе имат повишен ИТМ. Преди пубертетно увеличение на гонадалните стероиди, концентрациите на DHEAS корелират с лептин и ИТМ, докато концентрациите на андростендион корелират с IGF-I и ИТМ. Сред децата с преждевременно адренархе, нито ИТМ самостоятелно, нито само лептин, могат да обяснят преждевременната надбъбречна активност (43).

Освен това някои данни подкрепят факта, че загубата на тегло води до намаляване на производството на тестостерон и DHEAS при момичета в предпубертатно време: концентрациите на тестостерон са намалели значително при момичетата със затлъстяване в предпубертетно време, които губят тегло, докато това не е станало при тези със стабилно тегло. Концентрациите на DHEAS не се променят при затлъстели момичета в предпубертетно време със значителна и минимална загуба на тегло, докато тя се увеличава при момичета в затлъстяване в предпубертетно време, които не са успели да отслабнат (44).

Reinehr et al показват, че концентрациите на андроген корелират с ИТМ при момчета преди пубертета: затлъстелите момчета имат повишени концентрации на андроген в сравнение с момчетата с нормално тегло. Тази разлика не е доказана при пубертетни момчета (44).

Други проучвания показват, че концентрациите на fT са силно променливи сред затлъстелите момичета в предпубертатно време. В голяма кохорта от перипубертални затлъстели момичета сутрин LH има най-голяма способност да предсказва концентрации на fT (45). Подобни констатации при юноши с СПКЯ и хиперандрогенемия ни оставят две възможни обяснения: LH стимулира производството на андроген от теки клетките на яйчниците или андрогените намаляват чувствителността на гонадостата към отрицателната обратна връзка на половите стероиди, като по този начин водят до постоянно бърза честота на пулса на GnRH и повишена секреция на LH (45, 46). В същото проучване концентрациите на инсулин са вторият най-добър предиктор за концентрациите на fT. Инсулинът може да засили LH действието на нивото на яйчниците и по този начин да стимулира хиперандрогенемия и чрез намаляване на SHBG да увеличи концентрациите на fT. (47).

Синдром на поликистозните яйчници

Синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ) е често срещано заболяване, засягащо 6-8% от жените и характеризиращо се с хиперандрогенемия, олиго-ановулаторни цикли и поликистоза на яйчниците (48,49). Функциите на СПКЯ се появяват през юношеството или скоро след юношеството. Критериите за диагностика на синдрома в юношеска възраст са същите като при възрастни. Въпреки това физиологичните различия в пубертета през юношеството правят понякога неприятно установяването. Процент нормални юноши имат ановулация и яйчниците могат да имат поликистоза при 50% от нормалните момичета. HA е от ключово значение (50). Голям процент от юношите и жените от СПКЯ също имат затлъстяване, свързано със стигмата на инсулинова резистентност и хиперинсулинемия. (51). Приносът на затлъстяването в развитието на СПКЯ се подкрепя от относително честото развитие на синдрома след значително наддаване на тегло (52) и разрешаването на синдрома, като същевременно се поддържа нормално тегло (53).

Неврорегулаторната дисфункция, лежаща в основата на СПКЯ, е повишена честота на импулсите на GnRH, водеща до повишена пулсативност на LH и относителен дефицит на FSH. Постоянните бързи секрети на GnRH изглежда се развиват по време на пубертета. Изглежда затлъстяването играе съществена роля в развитието на СПКЯ, което се характеризира с ендокринни, метаболитни и репродуктивни нарушения. Следователно, хипотезата беше, че лептинът е връзката между затлъстяването и развитието на СПКЯ. Няколко проучвания са се опитали да изяснят ролята на лептина, но резултатите са смесени. Несъответствието на констатациите може да е резултат от разнообразието на изследваните популации. Освен това, в подгрупата на затлъстелите юноши момичета, сред които 50% страдат от СПКЯ, хиперлептинемията може да играе роля (54).

Knusden et al (45) въз основа на гореспоменатите данни предлагат следната работна хипотеза за свързаната със затлъстяването HA и нейната потенциална връзка с развитието на СПКЯ: перипуберталното затлъстяване е свързано с променливи степени на инсулинова резистентност. Тогава компенсаторната хиперинсулинемия може да увеличи производството на яйчници и/или надбъбречните андрогени и да намали SHBG, като и двете повишават концентрациите на fT. При чувствителни момичета HA намалява чувствителността на генератора на импулси GnRH до отрицателна обратна връзка, което води до постоянно бързи импулси на GnRH, повишен LH и нарушена секреция на FSH. Тези невроендокринни аномалии поддържат или влошават НА, което води до порочен кръг, лежащ в основата на еволюцията към фенотипа на СПКЯ (45, 55).

Овариалните тека клетки от пациенти с PCOS изглежда имат присъщото свойство да синтезират прекомерни количества андрогени, когато са изложени на подходящи стимули (57), които отчасти могат да бъдат от генетичен произход (58). Изглежда, че лептинът не играе централна роля при HPG дисфункция и хиперандрогенемия. Предишни проучвания показват липсата на корелация между концентрациите на лептин и LH, T, DHEAS и естрадиол (59, 60). Някои други данни обаче подкрепят положителна корелация между концентрациите на лептин и LH при субекти на PCOS и контролите (61). По-специално, има доказателства, че ефектът на лептина в невроните kiss1 зависи от продължителността на хиперлептинемията. По този начин, много ранната хиперлептинемия стимулира невроните kiss1, докато продължителната хиперлептинемия потиска невроните kiss1 и това може да бъде свързано с ановулация като част от СПКЯ (56). Тези открития илюстрират, че ефектите от повишените концентрации на лептин върху оста HPG и по-точно върху системата Kiss 1 могат да зависят от времето, продължителността и степента на това повишаване (51).

Концентрациите на лептин корелират отрицателно с концентрациите на SHBG и свободните полови стероиди (62, 63), но тази корелация може да бъде медиирана от инсулинова резистентност. Хиперлептинемията може да играе роля в развитието на PCO синдром на нивото на яйчниците. Рецепторите за лептин присъстват в гранулозата и тека клетките на фоликулите на човешкия яйчник. Ниските концентрации на лептин стимулират производството на естроген и прогестерон от тека клетките, докато високите концентрации инхибират тяхното производство, както показват проучванията in vitro (64). При жените с СПКЯ обаче не са открити разлики в концентрациите на лептин, сред субектите със или без ановулаторни цикли, което предполага, че ролята на лептина в фоликуларното съзряване се медиира чрез разлика в чувствителността (65).

Затлъстяването и инсулиновата резистентност може да не са причина за СПКЯ, тъй като слабите юноши и жени могат да страдат от СПКЯ. Затлъстяването и инсулиновата резистентност са по-склонни да се усилят, отколкото да причинят репродуктивните характеристики на СПКЯ (66). Инсулиновите сенсибилизатори, като метформин, използван при лечението на СПКЯ, намаляват концентрациите на инсулин, но не и лептин, подчертавайки сложната патофизиология на този синдром (67).

Размножаване

Сложната метаболитна регулация на репродуктивните центрове на невроните KISS1. Те получават съобщения от лептин, грелин, невропептид Y (NPY), меланокортин, инсулин и инсулиноподобен растежен фактор (17). Жените с наднормено тегло са по-склонни да имат проблеми с плодовитостта (68). По този начин много програми за оплождане изключват жените със силно затлъстяване, тъй като те имат по-нисък процент на успех и повишено ниво на риск от усложнения (69).

Затлъстяването в края на юношеството и ранната зряла възраст предсказва по-ниски нива на плодовитост, тъй като жените със затлъстяване на възраст 17-24 години са по-малко склонни да майчинстват 1-2 деца на възраст 45 години (69). Затлъстелите жени имат по-ниски нива на плодовитост. Дори при липса на СПКЯ, жените с ИТМ по-високи от 25 kg/m 2 имат по-дълги фоликуларни фази, по-къси лутеални фази, по-ниски нива на FSH, LH и прогестерон (70). Нарушената функция на ооцитите и намалената възприемчивост на ендометриума влошават проблема с подплодимостта (70).

Момчета

Повечето от представените по-горе доказателства се отнасят за затлъстели момичета. Неотдавнашно надлъжно проучване, основано на популация, съобщи, че по-високият ИТМ по време на детството увеличава възможността за забавен пубертет сред момчетата. Момчетата с повишена мастна маса нямат по-ранен пубертет, за разлика от това, което се случва при момичетата (8). Патофизиологичният механизъм не е напълно изяснен. Данните относно нивата на половите хормони и пубертета при момчетата са оскъдни. Препубертетни и пубертетни затлъстели момчета имат по-нисък SHBG от момчетата с нормално тегло, но нивата на тестостерон не се различават. Пуберталните затлъстели момчета имат по-високо съотношение естроген/тестостерон от момчетата с нормално тегло. При момчетата преди пубертета концентрациите на SHBG са в отрицателна корелация с концентрациите на тестостерон и положително със съотношението естрадиол/тестостерон. Повишените концентрации на естроген инхибират секрецията на GnRH, докато лептиновата резистентност може да допринесе за по-ниски концентрации на гонадотропин.

Заключения

Затлъстяването и повишеното затлъстяване, особено централното затлъстяване, медиират промени в секрецията и чувствителността на лептина и инсулина, като по този начин се намесват на различни нива в процеса на пубертетно развитие и репродуктивна функция. Основните резултати са препубертетна HA при момичета и момчета, тенденция към по-ранна телархе, пубертет и менархе при момичета, но по-бавна пубертетна прогресия при момчетата. Затлъстяването увеличава риска от развитие на СПКЯ сред юношите. И накрая, затлъстяването оказва влияние върху редица репродуктивни цели, включително оста на HPO, качеството на яйцеклетките, възприемчивостта на ендометриума при жените и сперматогенезата при мъжете.