Автор (и):

мастния

Saverio Cinti
Saverio Cinti е лекар и професор по анатомия
в Медицински факултет на Университета в Анкона.
Вижте пълната биография на автора

Бели адипоцити

Адипоцитите се характеризират с изобилието от цитоплазмени липидни капки (1). Белите адипоцити показват уникална голяма сферична липидна капчица (едноочни адипоцити), които преобладават над нейната обща морфология. По този начин размерът на клетката е тясно свързан с размера на липидната капка. Размерът на белия адипоцит е около 60-70 mm при мишки и около 30% по-голям при хората. Тънкият цитоплазмен ръб съдържа оскъдни органели, образувани главно от удължени митохондрии. Липидната капка е отделена от цитоплазмата с плътна линия без специфичен структурен аспект. По време на интензивна липолиза се виждат гладки ендоплазматични цистерни при контакт на бедрото с липидните капчици. Гликогенът обикновено липсва в големите зрели адипоцити, но често присъства в малки развиващи се адипоцити (2, 3), а малко липофусцин обикновено присъства при възрастни животни и при хора (4). Отделна базална мембрана, плътно разположена на външната повърхност на цитоплазматичната мембрана, обгражда всеки адипоцит. На това ниво се виждат няколко пиноцитозни везикули. Фиг. 2.

Функцията на белите адипоцити е сложна, тъй като включва секрецията на няколко важни молекули. Основните секретирани молекули са мастни киселини за метаболитните нужди на организма в интервалите между храненията, които следователно могат да се удължат до три-четири седмици. Това свойство е от първостепенно значение за оцеляването на бозайниците в условия, при които храната не е лесно достъпна, както е било допреди век дори в така наречените цивилизовани части на света. Друга важна секретирана молекула е протеин, наречен лептин (5). Лептинемията е свързана с общото количество мазнини в тялото и представлява важен сигнал за лимбичната система, която подтиква бозайниците да търсят храна. Генетични промени в неговия синтез или във функционалния му рецептор са открити при мишки и хора (6). Тези субекти имат силен сигнал за отсъствие на енергиен резерв и тяхното поведение е на гладните хора, които предизвикват болестно затлъстяване. Липсата на функционален лептин може да бъде коригирана чрез прилагането на рекомбинантен протеин и пациентите се възстановяват напълно от затлъстяване за няколко години (7).

Адипонектинът е друг важен протеин, секретиран от адипоцитите (8). Това е много важно за метаболитната годност. Той участва в регулирането на нивата на глюкозата, както и окисляването на мастните киселини (9).

Адипсин/комплемент фактор D е първият описан протеин, секретиран от бели адипоцити, който катализира ограничаващата скоростта стъпка на алтернативния път на активиране на комплемента (10, 11), но неговата функция по отношение на енергийната хомеостаза и системния метаболизъм е неизвестна.

Интересното е, че лептинът има положителна корелация и адипонектинът и адипсинът са обратно корелирани с телесните мазнини, като по този начин при затлъстелите бозайници се откриват високи нива на лептин и ниски нива на адипонектин и адипсин. Резистентността към лептин на затлъстели бозайници предотвратява положителен контрол на приема на храна (12) и ниските нива на адипонектин и адипсин могат да допринесат за метаболитната дисрегулация на затлъстелите животни и хора (13).

Много други фактори се секретират от белите адипоцити (прегледани в (14)), които позволяват да се разглеждат белите адипоцити като важни ендокринни клетки, участващи главно в метаболитната хомеостаза .

Кафяви адипоцити

Кафявите адипоцити са по-малки от белите адипоцити и с обща форма, която може да бъде описана като многоъгълна. Ядрото е централно и закръглено. Цитоплазмата съдържа няколко малки липидни капчици (многолокулни адипоцити) Фиг. 1 и 2 и множество типични митохондрии: сферични и пълни с ламинарни кристали. Отделна базална ламина обгражда всеки кафяв адипоцит, но тя се прекъсва на нивото на междинни връзки, които свързват електрически тези клетки (15). Други органели са оскъдни (16, 17).

Фигура 1: Сканираща електронна микроскопия на бяла мастна тъкан (A) и кафява мастна тъкан (B). Лента: 20 мм. C: Хистология и имунохистохимия, показваща специфичното UCP1 имуностазиране на междускапуларна кафява мастна тъкан. D: Детайли на междускапуларната кафява мастна тъкан, показваща бяло-кафяви преходни форми. Само мултиокуларни адипоцити са UCP1 имунооцветени. Имайте предвид, че имунооцветяването не е с еднаква интензивност при всички мултиокуларни адипоцити (феномен на Арлекин (34)). WAT: бяла мастна тъкан. ЛЕПЕШКА: кафява мастна тъкан. C и D бар: 50 мм.
Фигура 2: Трансмисионна електронна микроскопия на бели и кафяви адипоцити. Обърнете внимание на морфологичните разлики между митохондриите (М) на тези два клетъчни типа. В бялото адипоцитно ядро ​​(N), липидна капка (L), пиноцитозни везикули (V) и външна базална мембрана (BM) също са посочени. Лента: 0,7 мм. В кафявото адипоцитно ядро ​​(N) и някои митохондрии (М) са посочени. Лента: mm 0,6 От: Cinti S. “The Adipose Organ” Kurtis, Милано 1999 г.

Следователно тази морфология е доста по-различна от тази на белите адипоцити и това отчита тяхната много различна функция, която е термогенезата. Мултилокулярното разположение на липидите позволява удължена повърхност, от която значително количество мастни киселини могат да преминат в цитоплазмата, когато клетката е функционално активирана. Мастните киселини се транспортират в митохондриите за тяхното бета-окисление, като по този начин се създава протонен градиент между външната и вътрешната мембрана на митохондриите. Наличието на протонофор, наречен UCP1 (разединяващ протеин 1), анулира протонния градиент, като по този начин се получава, че единственият резултат от масивното окисляване на мастни киселини е производството на топлина (18, 19). Поради масивния субстрат и големия брой несвързани митохондрии, производството на топлина е около 300 пъти по-голямо от това, което се получава от нормалния метаболизъм на средна клетка в организма и това е физиологично важно (20).

По този начин единствената прилика между белите и кафявите адипоцити се състои в наличието на изобилие от цитоплазмени липиди, които отчитат тяхното деноминиране като адипоцити. Въпреки това и двата клетъчни типа споделят необичайни свойства като способността да се натрупват и отделят липиди. Освен това и двете са снабдени със специален адренергичен рецептор, наречен бета3 (21), който се експресира изключително изключително върху мастните тъкани (22).

Напоследък се наблюдава, че кафявите адипоцити имат ендокринни свойства, те всъщност са способни да произвеждат и отделят хормони (бетатрофин) и растежни фактори (FGF21). Бетатрофинът действа върху панкреатичните островчета и насърчава пролиферацията на бета клетки (23). FGF21 е важен регулатор на метаболизма на глюкозата и в пластичните свойства на мастните тъкани (24, 25) (вж. По-долу).

Бяла мастна тъкан (WAT)

Кафява мастна тъкан (НДНТ)

Кафявите адипоцити са организирани да образуват НДНТ (ФИГ. 1). Паренхимният състав на BAT е подобен на този на WAT и отново около 30-40% от паренхима е съставен от други клетъчни типове (30). Основният аспект на типичната НДНТ е наличието на много гъста капилярна мрежа (около шест пъти повече от тази на WAT (16)) и гъста паренхимна инервация (28, 31). Всеки кафяв адипоцит е в контакт на бедрото с капилярите и често паренхимните норадренергични влакна достигат до плазмената мембрана на кафявите адипоцити (1, 16). Тази инервация и междинните връзки, свързващи кафяви адипоцити, са много важни за строгата невронна регулация на BAT термогенезата (19).

Мастоцитите също се срещат много често в НДНТ (32), но тяхната функция все още е неизвестна, дори ако присъствието на Н3 рецептори върху ендотелните клетки на НДНТ е в изобилие и предполага роля в термогенезата на тези клетки (33). Високата съдова плътност се дължи на две основни функционални причини: нужда от кислород за интензивно бета-окисление и бързо отстраняване на топлината от тъканта. Излишъкът от топлина в остро активирани кафяви адипоцити може да е отговорен за феномена на Арлекин (34). Състои се във факта, че UCP1 имунооцветяването при това състояние приема неравномерна картина по някакъв начин, припомняща класическата маска на Арлекин (1). Показахме присъствието в същите силно оцветени с UCP1 кафяви адипоцити на протеин от топлинен шок, който може да регулира гена, за да се избегнат самонаранявания на клетките поради топлина (34). На линия, хронично активираната НДНТ, показва по-ниски нива на интензивност на оцветяване, хомогенно дифузно в тъканта. Механизмите, отговорни за прехода от Арлекин към дифузно активиране на UCP1, все още не са известни.

Концепцията за мастния орган

Анатомията определя като орган всяка разчленима структура, съставена от две или повече тъкани, посветени на съвместна финалистична цел.

WAT и BAT се съдържат в разчленени структури, наречени мастни депа, с добре дефинирана форма и широко разпространени в организма на бозайници (35-37). Две основни анатомични места съдържат мазнини: подкожно и багажно отделение Фигура 3. Подкожното отделение е разположено под кожата. При малките бозайници подкожната мастна тъкан е ограничена до две депа, разположени в корена на предните и задните крака (предни и задни депа за подкожна мазнина). При хората това депо заема по-голямата част от подкожното пространство, но при жените е изобилно на нивото на гърдите и глутеално-бедрената област.

Багажникът съдържа гръдни и коремни депа (висцерална мастна тъкан). Торакалното депо заобикаля сърцето, аортата и основните й клонове.

Фигура 3: Мастен орган на възрастни женски мишки. Имайте предвид, че белите и кафявите зони са видими както в подкожните, така и във висцералните депа в мастната тъкан на органа на топло климатизирана мишка (28 ° C 10 дни).
При студената аклиматизирана мишка (6 ° C 10 дни) кафявите области са разширени до почти всички области на органа (покафеняване). Лента: 1см. Тук не са показани малки депа като салници (39), бедра и подколени (62).

Пластичност на мастния орган

Съвсем скорошна статия предполага мезотелиален произход на висцералните адипоцити (57) Остава да се установи дали кафявоподобните адипоцити, появяващи се в WAT по време на покафеняване, наистина са кафяви или не. Към днешна дата няма данни, които да показват, че UCP1 имуноактивните мултилокуларни адипоцити, намерени в зачервени части на мастния орган, които в топли условия са предимно съставени от WAT, имат различна функция от тези, присъстващи в интерскапуларната област, когато се изследват in vivo в една клетка ниво. От другата страна трябва да подчертаем, че покафеняването е придружено до повишена термогенеза с всички здравословни ефекти, които могат да бъдат получени чрез активиране на класически интерскапуларен НДНТ (58, 59).

Всъщност кафявото е от здравословно значение, тъй като НДНТ предотвратява затлъстяването и свързаните с него разстройства (23, 60-65). По този начин покафеняването на мастния орган може да бъде важна стратегия за предотвратяване или лечение на затлъстяване и свързаните с него нарушения, както бихме искали да наричаме новопоявилите се имунореактивни мултилокуларни адипоцити UCP1: кафяв (наше предпочитание), бежов или брит.

Тази пластичност може да обясни нормалното съжителство на бели и кафяви адипоцити в повечето депа на мастния орган: по време на хронично студено излагане белите адипоцити се превръщат в кафяви адипоцити, за да допринесат за термогенезата и обратно в случай на хроничен положителен енергиен баланс, кафявите адипоцити се превръщат в бели адипоцити в предлагат по-голям капацитет за съхранение на енергия (66-68). В съответствие с тази теория затлъстелите животни имат избелване на кафяви части на мастния орган. По този начин тези клетки са в състояние да препрограмират своята ДНК, за да разпределят енергията към основни функции за оцеляване: термогенеза или общ метаболизъм.

Розови адипоцити

За да намерим допълнителни доказателства за физиологична обратима трансдиференциация, ние изследвахме мастния орган при други физиологични условия и установихме, че поразителен обратим феномен на адипо-епителна трансдиференциация се среща в мастния орган на женски мишки по време на етапи на бременност и лактация и след лактация.

При девствени възрастни мишки петте двустранни млечни жлези съответстват на всички подкожни депа (ФИГ. 4).

Фигура 4: Мастен орган на възрастна женска мишка на 14-ия ден от лактацията. Обърнете внимание на анатомичната трансформация на двата подкожни депа (сравнете с фигура 3). Бар: От: Cinti S. “The Adipose Organ” Kurtis, Милано 1999.

Също така този вид трансдиференциация е свързан с общата роля на органа за енергийно разделяне: в този случай с малките за оцеляване. По този начин мастният орган изглежда играе ключова роля в поддържането на хомеостазата както в краткосрочен, така и в средносрочен план.

Фигура 5: Хистология и имунохистохимия на млечната жлеза на възрастни женски мишки. Алвеолите, съставени от розови адипоцити, отсъстват при девствени мишки (A) и се появяват през втората половина на бременността (B). Розовите адипоцити (C и D) са имунореактивни за основния транскрипционен фактор на алвеологенезата ELF5 в ядра (C) и за млечния протеин WAP (суроватъчен киселинен протеин) в цитоплазмата (D). Лента: 50 mm в A и B, 12 mm в C и D.

Затлъстелият мастен орган

През 2004 г. две американски групи едновременно откриха, че мастната тъкан на мишки и хора е инфилтрирана от макрофаги. Те отбелязват, че тази инфилтрация съвпада с появата на инсулинова резистентност и че по-голямата част от TNFa, IL6 и NO присъства в строма-съдовата фракция (съдържаща малки бедни на липиди клетки, включително макрофаги), а не във плаващата фракция (съдържаща зрели адипоцити ) на затлъстелата тъкан (73, 74). По този начин всички заедно тези открития сочат значението на тази инфилтрация на макрофаги във връзката между затлъстяването и инсулиновата резистентност, което е прелюдия към диабет Т2.

Открихме, че макрофагите проникват в затлъстелите мазнини, за да премахнат остатъците от смъртните адипоцити (75).

По-голямата част от активните макрофаги образуват короноподобни структури (CLS), образувани от макрофаги, заобикалящи остатъчната липидна капчица на смъртния адипоцит (Фигура 6).

Фигура 6: Хистология и имунохистохимия на короноподобни структури (CLS) (звездички) в бяла мазнина на затлъстели мишки. A: вградена в смола тъкан, толуидиново синьо оцветяване, показващо макрофаги, заобикалящи липидна капка. Б: имунооцветяване с перлипин. Този маркер на живи адипоцити отсъства в CLS. ADRP (C) и MAC2 (D) са маркери на активни макрофаги. Лента: 15 mm в A и 25 mm в B-D. От: Cinti S, затлъстяване и метаболизъм 2: 95-103, 2006.

Заключителни бележки

В заключение урокът от анатомията на мастните органи предлага нов ъгъл на перспектива за бъдещето на клетъчната биология с нови превантивни и терапевтични перспективи за важни и епидемични заболявания като метаболитен синдром и рак на гърдата.

Разбирането на молекулярните механизми, залегнали в основата на физиологичните обратими трансдиференциращи явления на този орган, би могло да помогне при откритията на нови цели за лекарства, способни да модулират фенотипа и физиологията на зрялата клетка.

Благодарности

С подкрепата на ЕС FP7 Споразумение за безвъзмездна помощ ЗДРАВЕ-F2-2011-278373 за SC