Влезте с вашето потребителско име и парола

Главно меню

Влезте с вашето потребителско име и парола

Ти си тук

  • У дома
  • Архив
  • Том 53, брой 7
  • Повишено разпространение на мастния черен дроб при пациенти с артериална хипертония с нормални чернодробни ензими: роля на инсулиновата резистентност
  • Член
    Текст
  • Член
    информация
  • Цитат
    Инструменти
  • Дял
  • Отговори
  • Член
    метрика
  • Сигнали
  1. G Донати 1,
  2. B Stagni 1,
  3. F Piscaglia 1,
  4. N Вентуроли 2,
  5. A M Morselli-Labate 1,
  6. L Rasciti 1,
  7. L Bolondi 1
  1. 1 Отдел по вътрешни болести, Катедра по вътрешни болести и гастроентерология, Университет в Болоня, Azienda S Orsola-Malpighi, Болоня, Италия
  2. 2 Регионален център по трансплантация, Azienda S Orsola-Malpighi, Болоня, Италия
  1. Кореспонденция на:
    Д-р F Piscaglia
    Катедра по вътрешни болести и гастроентерология, Университет в Болоня, през Албертони 15, 40138, Болоня, Италия; Piscaglmed.unibo.it

Резюме

Заден план: Условията, свързани с мастна чернодробна болест, проявяваща се с нормални чернодробни ензими, и механизмът, участващ в нейното развитие, трябва да бъдат напълно изяснени.

мастния

Цели: Целта на настоящото проучване беше да се провери хипотезата, че мастният черен дроб с нормални чернодробни ензими се среща по-често при пациенти с артериална хипертония и да се установи дали това състояние е свързано с инсулинова резистентност.

Пациенти: В проучването бяха включени общо 55 пациенти със затлъстяване, недиабетици, нетежки алкохолици с артериална хипертония и нормални чернодробни ензими и 55 здрави индивида, съвпадащи по пол и възраст.

Методи: Бяха изследвани метаболитни параметри на плазмата, индекс на телесна маса и наличие на мастен черен дроб. Инсулиновата резистентност се оценява от плазмения инсулин и глюкоза като индекс за оценка на модела на хомеостазата. На комбинираната проба бяха използвани поетапна логистична регресия и анализ на многовариантна регресия за идентифициране на променливи, независимо свързани с мастната чернодробна и инсулинова резистентност.

Резултати: Пациентите с хипертония са имали значително по-висока честота на затлъстяване на черния дроб (30,9% v 12,7%; p

Статистика от Altmetric.com

  • γGT, гама глутамил транспептидаза
  • САЩ, ултрасонография
  • HDL, липопротеин с висока плътност
  • ALT, аланин трансаминаза
  • AST, аспартат трансаминаза
  • HOMA, индекс за оценка на модела на хомеостазата
  • мастен черен дроб
  • индекс на телесна маса
  • инсулинова резистентност
  • артериална хипертония

Затлъстяването на черния дроб най-често се проявява при пациенти с нормални нива на чернодробните ензими в плазмата, както изглежда при приблизително 10-15% от общата популация. 1, 2 Тъй като рискът от прогресиране на затлъстяването на черния дроб до по-тежко чернодробно заболяване се счита за незначителен при тези обстоятелства, 3-5 не се препоръчва допълнителна диагностична оценка, освен периодично изследване на чернодробните ензими, за да се потвърди, че нивата остават нормални. 1 Истинското клинично значение на мастната чернодробна болест с нормални чернодробни ензими и механизмът, участващ в нейното развитие, все още предстои да бъде изяснено. Това е особено вярно, когато се изключват дори най-често срещаните състояния, свързани с повишено разпространение на затлъстяване на черния дроб - а именно затлъстяване, 2, 6 висок прием на алкохол, 2 диабет, 7, 8 и хроничен вирусен хепатит, особено от тип С. 9, 10

Имайки предвид механизмите, участващи в безалкохолния стеатохепатит, 11–15 работихме върху хипотезата, че наличието само на първото попадение (а именно инсулинова резистентност) е участвало в развитието на мастен черен дроб без повишаване на трансаминазите.

Интересното е, че есенциалната хипертония се счита за инсулинорезистентно състояние 16 и приблизително 50% от пациентите с артериална хипертония се съобщават за инсулиноустойчиви с хиперинсулинемия, 17 стойност много по-висока от тази, установена в общата популация. Изглежда, че тези метаболитни аномалии участват и в патогенезата на усложненията на хипертонията, 18-20, както при пациенти със затлъстяване, така и при затлъстяване. Тези нарушения на кръвообращението и метаболизма могат да бъдат открити и при нормотензивни роднини от първа степен на пациенти с хипертония.

Накратко, изкушаващо е да се предположи, че мастният черен дроб, ако наистина е свързан с инсулинова резистентност, би се появил по-често при пациенти с хипертония. Тази хипотеза обаче не е установена при субекти, свободни от гореспоменатите рискови фактори за затлъстяване на черния дроб - а именно затлъстяване, хроничен хепатит, злоупотреба с алкохол и диабет.

Следователно целта на настоящото проучване беше да се провери тази хипотеза - тоест че мастният черен дроб с нормални чернодробни ензими се среща по-често при пациенти с артериална хипертония, тъй като е свързан с инсулинова резистентност.

ПАЦИЕНТИ И МЕТОДИ

Проучвайте популация

От март 1999 г. до февруари 2001 г. всички пациенти с хипертония, посещаващи отделението за хипертония в едно отделение по вътрешни болести към Катедрата по вътрешни болести и гастроентерология, Университета в Болоня, са били изследвани за повишени серумни трансаминази, гама глутамил транспептидаза (γGT), както и етиологични фактори на хронично чернодробно заболяване. Последното също включва внимателно записване на анамнезата на пациента (с оценка на приема на алкохол) и лабораторни тестове за инфекция с хепатит В и С. Диагнозата на хипертонията при тези пациенти се основава на следните критерии: систолично кръвно налягане ⩾140 mm Hg и/или диастолично кръвно налягане ⩾90 mm Hg (измерено три пъти в рамките на 30 минути в седнало положение с помощта на брахиален сфигмоманометър) или продължаващ антихипертензивен препарат фармакологично лечение след диагноза артериална хипертония. Следните бяха разгледани като критерии за изключване, за да не се включват приетите условия, считани за рискови фактори за затлъстяване на черния дроб: консумация на алкохол> 20 g/ден, индекс на телесна маса> 30 kg/m 2, диабет (нива на глюкоза на гладно> 126 mg/dl на две последователни проби), вторична хипертония, повишени трансаминази или γGT, инфекция с хепатит В или С или други известни причини за чернодробно заболяване.

Пациентите, приемащи лекарства, за които е известно, че причиняват отлагане на чернодробна мазнина (т.е. кортикостероиди, трициклични антидепресанти, синтетични естрогени, хронични салицилати, тетрациклини и амиодарон) също бяха изключени 1, 21, 22. Пушенето на цигари не се счита за критерий за изключване.

От 259 оценени пациенти с хипертония, 55 (26 мъже, 29 жени; средна възраст 52,7 (SD 10,0) години) отговарят на критериите за включване и са включени в проучването.

Група от 55 съвпадащи по пол и възраст (± 3 години) нормотензивни субекти, избрани съгласно същите критерии за изключване, включва контролната група. Всички са били възприемани като амбулаторни пациенти и са били избрани измежду онези, които са потърсили консултация (при главоболие, диспепсия, умора, безпокойство, запек, артралгия, замаяност, припадък и кашлица) и при които е било окончателно отхвърлено всяко значително органично заболяване. Всички лица дадоха устно информирано съгласие за участие в проучването, чийто протокол съответстваше на насоките на Декларацията от Хелзинки и беше одобрен от комисията по етика на отдела.

Методи

Кръвни тестове и абдоминална ултрасонография (УЗД) бяха направени при всички индивиди.

Серумната глюкоза на гладно, инсулинът, липопротеините с обща и висока плътност (HDL) холестерол, триглицеридите, γGT и трансаминазите (аланин (ALT) и аспартат (AST) трансаминаза) се оценяват чрез стандартизирани рутинни лабораторни техники. Референтният диапазон на стойностите в нашата лаборатория е 0–40 IU/l за ALT, 0–37 IU/l за AST, 6–20 μIU/ml за инсулинемия, 0–50 IU/l за γGT, 70–170 mg/dl за триглицериди, 60–110 mg/dl за глюкоза и до 200 mg/dl за общ холестерол. Индексът на инсулинова резистентност се изчислява съгласно индекса за оценка на модела на хомеостазата (HOMA) като инсулинова резистентност = инсулин в μIU/ml × глюкоза в mmol/l/22,5. 23.

Доказано е, че HOMA тясно корелира с индекса на инсулинова резистентност, измерен чрез евгликемична скоба, въпреки че има неоптимална възпроизводимост, отразяваща ежедневната променливост на глюкозата на гладно и по-специално нивата на инсулин. 23 По време на клиничния преглед при влизане в проучването се измерваха ръст и тегло в леки дрехи и без обувки.

Горната част на корема, включително по-специално черния дроб, винаги се оценява в САЩ от същия опитен оператор (NV), без да знае за лабораторните находки и изследваната група на изследваните субекти. УЗИ беше извършено с помощта на изпъкнал преобразувател 3,5 MHz (Esaote-Hitachi AU 590 Asynchronous, Токио, Япония), като пациентът беше гладувал поне пет часа. Диагнозата затлъстяване на черния дроб се основава на откритието на САЩ за „ярка“ чернодробна тъкан с фино плътно ехо, което го прави значително по-ехоичен от съседния десен бъбрек. 24

Статистически анализ

Резултатите са изразени като средни стойности (SD) и честоти. Разликите между двете групи бяха тествани с помощта на t тест за сдвоени данни и тест McNemar. Вътрешногруповият анализ, в съответствие с наличието на мастен черен дроб, се извършва с помощта на t тест за несдвоени данни. За статистически анализ е използван SSPS софтуер (SPSS PC, версия 8.0, Чикаго, Илинойс, САЩ). За да се идентифицират променливи, независимо свързани с затлъстяването на черния дроб, беше извършена стъпкова логистична регресия на комбинираните проби от 110 индивида, като се вземат предвид хипертоничния статус, в допълнение към други метаболитни параметри, като независими променливи. Отчита се и съотношението на шансовете (OR), заедно с 95% доверителен интервал (95% CI), оценен чрез логистична регресия. Асоциациите на инсулиновата резистентност с възрастта, хипертоничния статус, индекса на телесна маса, ALT, холестерола (общ и HDL) и триглицеридите бяха тествани чрез напредващ стъпаловиден многовариатен регресионен анализ. Чернодробният статус не беше включен в този анализ, тъй като връзката му с инсулиновата резистентност вече беше оценена чрез логистична регресия.

РЕЗУЛТАТИ

Пациентите с хипертония показват значително по-висока честота на затлъстяване на черния дроб (17/55 пациенти, 30,9%), отколкото контролните субекти (7/55, 12,7%; p = 0,041).

Нивата на инсулин и инсулиновата резистентност са значително по-високи в групата с хипертония (таблица 1), докато индексът на телесна маса се приближава само до статистическа значимост (таблица 1). Общият холестерол показва тенденция към по-високи стойности при пациенти с хипертония (таблица 1). Останалите променливи не се различават съществено между двете групи. Средните разлики между двете групи са 0.72 (95% CI 0.17/1.26) за инсулинова резистентност и 2.55 (0.60/4.49) μIU/ml за плазмен инсулин, докато същите параметри за индекса на телесна маса и глюкоза, променливи, близки до статистическата значимост са съответно 0,91 (-0,08/1,90) kg/m 2 и 4,42 (-0,26/9,10) mg/l.

Сравнение на биохимичните и демографските параметри между пациентите с хипертония и контролните субекти

Вътрешногруповият анализ показа, че глюкозната и инсулиновата резистентност (фиг. 1) са по-високи при пациенти с хипертония с мастен черен дроб (n = 17), отколкото при тези с нормален черен дроб (n = 38) (плазмена глюкоза 99.2 (11.4) v 88.6 (10.4) mg/l, съответно; p 2, съответно; p = 0.020), докато разликата в ALT и плазмения инсулин между пациенти с хипертония със и без мастен черен дроб не достига статистическа значимост (съответно 24.3 (9.3) v 20.8 (7.5) IU/l) (p = 0,103) за ALT; и 11,9 (6,0) v 8,7 (6,5) μIU/ml, съответно (p = 0,090) за инсулин). Останалите параметри не се различават, въпреки че HDL холестеролът показва ясна тенденция към по-ниски стойности и триглицериди към по-високи стойности при тези с мастен черен дроб (приблизително p = 0,07 и при двата).

Индекс за оценка на модела на хомеостазата (HOMA), показател за инсулинова резистентност. Стойностите са средни (SD) при пациенти с хипертония (Hypert) и контролни субекти, подгрупирани според наличието или отсъствието на мастен черен дроб. p стойностите показват нивото на значимост на разликите между субекти със и без мастен черен дроб при пациенти с хипертония и при контролни групи, изчислени с помощта на несдвоения t тест.

Инсулиновата резистентност (фиг. 1) и инсулинът на гладно (9,6 (4,1) v 6,8 (2,2), съответно; р = 0,008) са по-високи при здрави контроли с мастен черен дроб (n = 7) в сравнение с тези с нормален черен дроб (n = 48). ALT също е значително по-висок при контролите с мастен черен дроб (26,6 (6,6) v 19,5 (7,1) IU/l; p = 0,017), въпреки че е в нормалните граници при всички пациенти. Интересното е, че индексът на телесна маса не се различава значително при контролите с мастен черен дроб в сравнение с тези без (24,7 (1,9) v 23,9 (2,3) kg/m 2, съответно; p = 0,418). Глюкозата също е била по-висока при контролите с мастен черен дроб (96,6 (12,6) v 86,1 (9,1) mg/l; p = 0,010), докато всички останали параметри очевидно не са значително различни.

Логистичната регресия избра инсулинова резистентност (OR 1.61 (95% CI 1.03–2.52); p = 0.037) и индекс на телесна маса (OR 1.22 (95% CI 1.00–1.49); p = 0.048) като фактори, независимо свързани с затлъстяването на черния дроб. Нещо повече, ALT (р 2 в съответствие с нашите резултати. В допълнение към по-голямото разпространение на мастния черен дроб, нашата хипертонична група показа много характеристики на метаболитния синдром - а именно по-висока инсулинова, глюкозна и инсулинова резистентност и ясна тенденция към по-висока холестерол, които според литературата са свързани с артериална хипертония при приблизително 50% от пациентите

Регресионните анализи показват, че връзката между хипертонията и затлъстяването на черния дроб се медиира от повишена инсулинова резистентност. Всъщност артериалната хипертония се свързва с инсулинова резистентност при многофакторния анализ и от своя страна мастният черен дроб се свързва с инсулинова резистентност, но не и с хипертония, в логистичната регресия. Също така изглежда, че телесното тегло играе роля при определянето на мастния черен дроб, независимо от инсулиновата резистентност. Независимата роля на двете състояния, показана чрез логистична регресия, се подкрепя допълнително от констатацията, че здравите контроли с мастен черен дроб са имали ясно увеличение на инсулиновата резистентност, въпреки че индексът на телесна маса не е значително различен между двете групи.

В това проучване не е извършена чернодробна биопсия, тъй като комисията по етика не е разрешила инвазивни процедури поради възможните усложнения, свързани с тази процедура и факта, че включените субекти нямат биохимични признаци на съответно активно чернодробно заболяване (т.е. увеличаване на чернодробни ензими или вируси на хепатит). Това е в съгласие с клиничната практика на по-голямата част от хепатолозите в САЩ 1, които не препоръчват биопсия при пациенти с мастен черен дроб и нормални чернодробни ензими. 1 Въпреки това Джоузеф и др. И Saverymuttu и колеги 24, 25, които извършват както сканиране в САЩ, така и чернодробна биопсия с хистологично изследване в предишни проучвания, откриват забележително съгласие между двете техники при диагностицирането на затлъстяване на черния дроб. Следователно, диагнозата безалкохолна мастна чернодробна болест се основава на изследване в САЩ и на изключване на злоупотребата с алкохол и други известни етиологични фактори на чернодробното заболяване, както е общоприето в литературата за това състояние. 2, 26

Използвахме чернодробни трансаминази като сурогатен маркер на мастния черен дроб без съответния хепатит. Необходим е сурогатен маркер, тъй като чернодробната биопсия е невъзможна в нашия протокол поради съотношението риск-полза, както беше обсъдено по-горе. Настоящите резултати обаче, които показват силна връзка между инсулиновата резистентност и трансаминазите (въпреки че последните са в рамките на нормата), предполагат, че инсулиновата резистентност може да играе роля не само в натрупването на чернодробни липиди, но и в чернодробното възпаление и некроза, в в съответствие с патогенезата на безалкохолния стеатохепатит. 11, 12 Също така е изкушаващо да се предположи, че пациентите с мастен черен дроб и чернодробни ензими в горната граница може вече да са засегнати от лек безалкохолен стеатохепатит. Това откритие би оправдало чернодробна биопсия при такива субекти в бъдещи проучвания. Тези резултати съответстват на скорошно проучване 27, в което се съобщава, че чернодробните трансаминази са силно свързани с инсулиновата чувствителност при индианците Пима, така че колкото по-високи са трансаминазите (също при необичайни стойности), толкова по-ниска е инсулиновата чувствителност, независимо от телесното тегло . Когато пациентите са били проследявани проспективно, повишената ALT е добър предиктор за бъдещото развитие на диабет тип 2. 27

В светлината на данните, произтичащи от настоящото разследване, възниква въпросът дали здравите лица с инцидентна констатация на мастен черен дроб трябва да се считат за по-склонни към развитие на артериална хипертония и следователно може да се възползват от по-честото наблюдение на артериалното налягане. Отговорът ще изисква дългосрочна прогнозна оценка. Въпреки това, връзката между мастния черен дроб и инсулиновата резистентност, показана тук, разгледана в светлината на предишни резултати, съобщаващи ролята на нарушението на глюкозната хомеостаза при предсказване на последващо развитие на хипертония, 28 изглежда подкрепя тази спекулация. Ако това се потвърди, наличието на мастен черен дроб, без повишаване на трансаминазите, вече не може да се счита само за отличителен белег на гурме, поне във връзка със сърдечно-съдови заболявания.

В заключение, данните ни показват, че наличието на мастен черен дроб с нормални чернодробни ензими също е положително свързано с инсулиновата резистентност и телесното тегло при не-затлъстели пациенти без диабет и че се среща по-често при пациенти с хипертония.

Благодарности

Благодарни сме на г-жа Мариан Шийлдс за помощта при писането на този документ на английски език.