Субекти

В изследванията за транслационно затлъстяване се изследва фармакологичното активиране на термогенезата на кафява мастна тъкан (НДНТ) като потенциална стратегия за отслабване. Настоящите усилия обаче изискват допълнителна оптимизация.

активатор

Сега, в ново проучване, Grandoch и колегите му тестват ефектите на лекарството без рецепта, 4-метилумбелиферон (4-MU), върху активността на НДНТ при мишки. 4-MU, който инхибира синтеза на извънклетъчния матричен компонент хиалуронан, се предлага на пазара като холеретично лекарство в Европа и Азия.

„Богатият на хиалуронан извънклетъчен матрикс на мастната тъкан силно реагира на възпалителни и метаболитни промени“, казва водещият автор Мария Грандох. Авторите предполагат, че инхибирането на синтеза на хиалуронан в BAT може да промени вътреклетъчния субстратен поток и по този начин да насърчи функцията на BAT.

При мишки, хранени с богата на мазнини и въглехидрати диета, добавките с 4-MU намаляват наддаването на тегло, подобряват холеостазата на глюкозата и ограничават хипертрофията и възпалението на бялата мастна тъкан. Авторите също така наблюдават полезни метаболитни ефекти при хранене на вече затлъстели, резистентни на инсулин мишки с 4-MU.

За да се оценят ефектите на 4-MU върху активността на НДНТ при мишките, авторите първо разработиха нов, неинвазивен ЯМР подход. „За тази техника ние използвахме чувствителността на времето за релаксация на ЯМР, T2, към регионалните нехомогенности на магнитното поле“, обяснява Грандох. „Поради своя хетерогенен състав на тъканите, високо съдържание на желязо и богата васкулатура, НДНТ има значително по-ниски изходни стойности на Т2 в сравнение с други тъкани. Очаквахме, че този ефект ще бъде още по-изразен при активиране на НДНТ. “

Използвайки този подход, авторите установяват, че лечението с 4 MU активира BAT по начин, който не е засегнат от инхибиране на β3-адренергичния рецептор, което предполага, че 4-MU активира BAT чрез механизми, независими от сигнализирането на адренергичния рецептор.

За да се разбере по-добре как 4-MU подобрява активирането на НДНТ, авторите изследват промените в метаболитите в НДНТ от животни, лекувани с лекарството. Те наблюдават, че концентрациите на глюкоза и лактат са повишени. Всъщност инхибирането на гликолизата блокира експресията на термогенен ген Ucp1.

Генетичната делеция на двата най-разпространени ензима хиалуронан-синтаза, HAS2 и HAS3, имитира някои от полезните метаболитни ефекти на 4-MU лечение.

Както лечението с 4 MU, така и базираното на ядрено-магнитен резонанс изображение на BAT може да се окаже клинично значимо. „Полезните ефекти на 4-MU са настъпили независимо от адренергичната стимулация, като по този начин свеждат до минимум нежеланите странични ефекти“, подчертава Грандох. „Описаният подход за картографиране на Т2 има потенциала да оцени активността на НДНТ при хора без използването на вредно контрастно вещество или лъчение и освен това работи независимо от поглъщането на субстрат.“

„4-MU лечение активира НДНТ по начин, който не е засегнат от инхибиране на β3-адренергичния рецептор“

Необходими са по-нататъшни проучвания за тестване на 4-MU лечение и подхода за ЯМР изображения при хора.

Препратки

Оригинална статия

Grandoch, M. et al. 4-Methylumbelliferone подобрява термогенния капацитет на кафявата мастна тъкан. Нат. Metab. 1, 546–559 (2019).