Отдел по клинично-фармакологични изследвания, Международен център за клинични изследвания, Университетска болница "Света Анна", Бърно, Pekařská 53, 656 91 Бърно, Чехия

* Автор-кореспондент: Сук Павел
Катедра по клинико-фармакологични
Международен център за клинични изследвания
Университетска болница „Света Анна“ Бърно, Pekařská 53
656 91 Бърно, Чехия
Тел: +420 605 436 695/+ 420 543 183 537
Факс: +420 543 182 555
Електронна поща: [имейл защитен]

Дата на получаване: 21 август 2017 г .; Приета дата: 29 август 2017 г .; Дата на публикуване: 31 август 2017 г.

Цитат: Adriana P, Vladimír S, Edita P, Libuše M, Pavel S (2017) Подготовка на теофилин с удължено освобождаване за приложение на стомашна тръба значително влошава постепенната резорбция. Clin Pharmacol Biopharm 6: 175. doi: 10.4172/2167-065X.1000175

Посетете за още свързани статии на адрес Клинична фармакология и биофармацевтика

Резюме

Заден план: Въпреки че дозираните форми с удължено освобождаване (ER) не са подходящи за приложение през назогастрална сонда (NGT), те се използват при критично болни пациенти. Целта на това проучване е да се сравни фармакокинетиката на непокътнати и смачкани ER теофилин капсули и таблетки.

Методи: Открито, рандомизирано контролирано проучване с две паралелни групи беше проведено върху 10 здрави доброволци. Те бяха рандомизирани в групата Theo plus ® 300 (ER таблетки) и Eupyllin CR N ® 300 (капсули с ER пелети). Всяка група приема едно и също лекарство през устата два пъти, първо приготвено (за приложението на NGT) чрез смачкване и второ като непокътната дозирана форма. Теофилиновите серумни нива са взети на изходно ниво, 30 минути, 60 минути, 2 часа, 4 часа, 6 часа, 9 часа и 12 часа след приложението на лекарството. бяха изчислени максималната серумна концентрация (Cmax), времето за достигане на Cmax (Tmax) и площта под кривите на серумна концентрация-време за 12 h (AUC12h). Данните са представени като средна стойност ± SD.

Резултати: Раздробяването повишава Cmax както в еуфилин (43,8 ± 6,5 срещу 26,5 ± 1,6 μmol/l; p ®, Afonilum ®), така и в таблетки с удължено освобождаване (Theoplus ®).

Почти няма данни за фармакокинетични промени на дозирани форми с удължено освобождаване, които са били модифицирани преди приложението. Primrose et al. изследва влиянието на намаляването на наполовина на таблетки теофилин с удължено освобождаване; резултатите показват, че абсорбцията е по-бърза и плазмените нива са по-високи, когато таблетката от 400 mg се приема на две половини [5].

За да се получат данни за натрошените дозирани форми с удължено освобождаване, ние създадохме in vivo проучване, изследващо въздействието на модификацията на дозовата форма преди приложение чрез NGT върху фармакокинетичните свойства. Целта на изследването е да се сравнят фармакокинетичните профили на смачкани Theoplus ® 300 и Euphyllin CR N ® 300, приложени per os с непокътнати дозирани форми на същите лекарства, прилагани per os.

Материали и методи

Това моноцентрично, отворено, рандомизирано контролирано проучване с две паралелни групи беше проведено върху 10 здрави доброволци. В експеримента бяха използвани две различни формулировки на теофилин с удължено освобождаване, налични на чешкия пазар: Theoplus ® 300 (Pierre Fabre, Франция) и Euphyllin CR N ® 300 (Takeda, Германия). Това клинично изпитване (номер на протокол: CPU002, номер на EudraCT: 2016-002534-72) е одобрено от Етичния комитет на болницата и Чешкия държавен институт за контрол на наркотиците. Получено е информирано съгласие от всички отделни участници, включени в проучването. Всички процедури, извършени в проучването, са в съответствие с Хелзинкската декларация от 1964 г. и нейните по-късни изменения.

Критериите за включване бяха: Здрави доброволци на възраст между 18 и 45 години, ИТМ 18,5-30 kg/m 2, без хронични медикаменти (с изключение на хормонална контрацепция) и физически преглед, ЕКГ и лабораторен преглед без клинично значими отклонения. Критериите за изключване бяха непоносимост към мляко, бременност или кърмене, тютюнопушене през последната година и злоупотреба с алкохол или психотропни лекарства.

Доброволците бяха рандомизирани в две групи (по 5 във всяка група) с помощта на генератор на произволни кодове. Тестваното лекарство е Euphyllin CR N ® 300 в група I и Theoplus ® 300 в група II. Доброволците са приемали едно и също лекарство per os два пъти - първо, в смачкана форма, която е подходяща за приложение на NGT и за втори път, като непокътната лекарствена форма.

Доброволците нямаха право да консумират напитки или ястия, съдържащи ксантин (кафе, чай и кока-кола, шоколад.) 2 дни преди и по време на клиничното изпитване. Всички доброволци гладуват 10 часа преди и 2 часа след приложението на изследваното лекарство.

През първия ден от изследването се приготвят суспензии на изследваните лекарства чрез смесване на натрошените пелети на Euphyllin CR N ® 300 и натрошените таблетки на Theoplus ® 300 с 50 ml вода в чаши. След поглъщане на приготвената суспензия, бехеровата чаша се изплаква два пъти с 50 ml вода и се изпива от доброволец, за да се минимизират загубите. Взети са кръвни проби за теофилин на изходно ниво (60 минути преди приложението на лекарството) и 30 минути, 60 минути, 2 часа, 4 часа, 6 часа, 9 часа и 12 часа след приложението на лекарството. След 7 дни период на измиване доброволците погълнаха непокътната капсула Euphyllin CR N ® 300 или непокътната таблетка Theoplus ® 300. Лекарството беше изпито със 100 ml вода. Взети са кръвни проби по едно и също време.

Кръвните проби се центрофугират след 60 минути и серумът се съхранява при -80 ° С. Нивата на теофилин се измерват чрез хемилуминесцентен имуноанализ (Architect i2000SR, Abbott), като се използва комплект реагент на итеофилин на Architect (Abbott).

бяха изчислени максималната серумна концентрация (Cmax) и времето за достигане на Cmax (Tmax). Площта под кривите на серумна концентрация-време (AUC) се определя, като се използва трапецовидното правило. Въз основа на графика за вземане на проби се изчислява AUC за 12 часа след приложението (AUC12h). Групите се сравняват, като се използва независим или зависим t-тест, както е подходящо. Стойностите на Р под 0,05 се считат за значими. За да се потисне разликата в теглото сред доброволците, всички серумни нива на теофилин бяха стандартизирани до телесно тегло от 70 kg, съгласно формулата: C коригирано = C измерено × 70/телесно тегло.

Резултати

Демографските данни за 10 доброволци, завършили проучването, са представени в маса 1. Курсът на серумните нива на теофилин във всяка група е показан в Фигура 1. Фармакокинетичните параметри са представени в Таблица 2. Времето за достигане на пикова концентрация беше значително по-бързо за смачканата форма, отколкото за непокътнатата форма и за двете лекарства (Таблица 2). Освен това Cmax и AUC12h са значително по-високи за смачканите форми, отколкото за непокътнатите формули.

Еуфилин Теоплус п
Възраст (години) 33,6 ± 12 27,6 ± 7,4 0,37
Тегло (см) 177 ± 9 171 ± 7,7 0,70
Височина (кг) 77,9 ± 17 70,6 ± 13,2 0,64
ИТМ (kg/m 2) 24,6 ± 3,2 23,9 ± 2,4 0,60
Мъже жени 3/2 1/4 0,20

Маса 1: Демографски характеристики. Данните са представени като средни стойности ± SD; ИТМ: Индекс на телесна маса.

Еуфилин Теоплус Цяла смачкана p-стойност Цяла смачкана p-стойност
Cmax (µmol/l) 26,5 ± 1,6 43,8 ± 6,5 p ® 300, отколкото за Theoplus ® 300 (5,6 срещу 9,6 часа; p ® група и 1 случай в групата на Euphyllin ®).

приготвянето

Фигура 2: Курсът на сърдечната честота при доброволци, поглъщащи непокътната и смачкана лекарствена форма; Средно ± 95% доверителен интервал. # означава p 300 mg [6]. В случай на непокътнати лекарствени форми, не са забелязани странични ефекти по време на цялото проучване. Трябва да се спомене, че след единична доза непокътнати лекарствени форми нивата на лекарството са в подтерапевтичен диапазон. В случай на смачкани лекарства, Cmax бяха на долната граница на терапевтичния диапазон. Това наблюдение доказва, че страничните ефекти на теофилин могат да присъстват дори при терапевтични или почти субтерапевтични концентрации [3].

Ограничения на проучването: Суспензията на смачкани лекарства с вода се прилага на доброволци per os (а не чрез NGT), защото искахме да заобиколим всички други фактори, които биха могли да повлияят на серумната концентрация на теофилин. Независимо от това, средните загуби на лекарства, свързани с приложение чрез NGT, са приблизително 10% (когато се използва подходящ метод) [8]. Освен това тази настройка няма да отразява реалността, тъй като лекарствата в клиничната практика се прилагат едновременно с ентерално хранене, което може допълнително да повлияе на абсорбцията на лекарства [12-14]. Това проучване е предназначено за откриване на пикови серумни концентрации на теофилин; следователно най-ниските нива или ефектът от многократните дози не са оценени.

Заключение

Доказахме на модела на теофилин, че дозираните форми с удължено освобождаване не са подходящи за приложение чрез NGT поради високи пикови концентрации в комбинация с съкратена продължителност на действие. Ако е необходимо да се прилагат лекарствени форми с удължено освобождаване, дозата на лекарството трябва да бъде разделена на множество дози въз основа на биологичния полуживот на активното вещество.