Катедра по вътрешни болести и клинична фармакология, Медицински университет в Силезия, Катовице, Полша
Автор за кореспонденция: Робърт Крисяк, Катедра по вътрешни болести и клинична фармакология, Медицински университет в Силезия, Medyków 18, 40‐752 Катовице, Полша (факс 0048 322523902,
Катедра по вътрешни болести и клинична фармакология, Медицински университет в Силезия, Катовице, Полша
Катедра по вътрешни болести и клинична фармакология, Медицински университет в Силезия, Катовице, Полша
Автор за кореспонденция: Робърт Крисяк, Катедра по вътрешни болести и клинична фармакология, Медицински университет в Силезия, Medyków 18, 40‐752 Катовице, Полша (факс 0048 322523902,
Катедра по вътрешни болести и клинична фармакология, Медицински университет в Силезия, Катовице, Полша
Резюме
Освен олигоменорея, безплодие, галакторея, загуба на либидо и сексуална дисфункция, дългосрочният излишък на пролактин често се усложнява от нарушен глюкозен толеранс, хиперинсулинемия, инсулинова резистентност, атерогенна дислипидемия, субклинична атеросклероза, ендотелна дисфункция и наддаване на тегло 1-8. Тези аномалии могат да бъдат облекчени или обърнати от допаминовите агонисти, като лекарства на избор при лечението на пролактин-секретиращи тумори и повишени нива на пролактин, вторични в сравнение с други заболявания 9. Индуцираното от допаминовия агонист нормализиране на повишените нива на пролактин намалява телесното тегло 7, 10 и подобрява действието на инсулиновия рецептор 4. Ефектът на каберголина върху обиколката на талията, плазмените липиди, гликирания хемоглобин, инсулина и оценката на хомеостатичния модел на инсулинова резистентност (HOMA-IR), въпреки зависимостта от дозата, се наблюдава независимо от степента на намаляване на нивата на пролактин 11. Каберголин, прилаган при пациенти с новодиагностициран пролактином, упражнява системни противовъзпалителни ефекти, както и намалена дебелина на каротидната интима, и тези ефекти са независими от намаляването на нивата на пролактин, индекса на телесна маса и LDL холестерола 12 .
През последните години форма на бързо освобождаване на бромокриптин е одобрена от Американската администрация по храните и лекарствата за употреба при диабет тип 2. Понижаващият глюкозата ефект на този агент при пациенти с диабет се дължи на възстановяването на допаминергичния и симпатиковия тонус в централната нервна система, резултатът от което е потискането на производството на чернодробна глюкоза 13. В допълнение към намаляването на нивата на глюкоза на гладно и след хранене, нейното приложение води до малко намаляване на нивата на гликиран хемоглобин, свободни мастни киселини (FFA) и триглицериди 14, 15. В 52-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване, бромокриптин с бързо освобождаване, в допълнение към обичайната им терапия за диабет, доведе до намаляване на съставната сърдечно-съдова крайна точка с 42% 16. Благоприятните промени в метаболизма на глюкозата и липидите, както и полезният профил на сърдечно-съдовия риск предполагат, че бромокриптин (и възможни също и други допаминови агонисти) може да бъде особено полезен при лечението на пациенти с диабет тип 2, страдащи от сърдечно-съдови заболявания или на пациенти с присъствието на сърдечно-съдови рискови фактори 17 .
Доколкото ни е известно, нито едно предишно проучване не е изследвало дали ефектът от излишъка на пролактин върху инсулиновата чувствителност, плазмените липиди, ендотелната функция и атеросклерозата се различава между пациенти с пролактином и пациенти с хиперпролактинемия, несвързана с аденом на хипофизата. Освен това, нито едно проучване не е изследвало дали междулекарствените фармакокинетични и физикохимични разлики допринасят за метаболитните действия на допаминовите агонисти. Целта на това проучване е да се сравни ефектът на каберголин и бромокриптин върху плазмените липиди, маркерите на хомеостазата на глюкозата и сърдечно-съдовите рискови фактори при пациенти с различни състояния, водещи до хиперпролактинемия.
Материали и методи
Проучването включва две групи участници (на възраст 25–45 години): жени с микроаденом на хипофизната секретираща пролактин (използван е 2 тест. Корелациите са оценени с помощта на тау теста на Кендъл. Разликите са описани като статистически значими, ако стр‐Стойности бяха
Резултати
Няма значителни разлики във възрастта, навиците на пушене, систолното и диастоличното кръвно налягане, индекса на телесна маса, обиколката на талията, гликирания хемоглобин, както и в плазмените нива на пролактин, общ и LDL холестерол, глюкоза на гладно, фибриноген, PAI ‐ 1 антиген и 25-хидроксивитамин D между лекувани с бромокриптин пациенти с пролактином и нелекувани пациенти с повишени нива на пролактин. В началото на проучването предишната група пациенти е имала по-високи нива на плазмени триглицериди (стр Таблица 1. Изходни характеристики на пациентите a а В окончателния анализ бяха включени само данни за лица, завършили проучването.
| Брой пациенти | 8 | 10 |
| Възраст [години; средно (S.D.)] | 32 (6) | 36 (5) |
| Пушачи [%] | 25 | 30 |
| Систолично кръвно налягане [mmHg; средно (S.D.)] ( б Нормални граници. | 137 (10) | 129 (8) |
| Диастолно кръвно налягане [mmHg; средно (S.D.)] ( б Нормални граници. | 86 (7) | 81 (5) |
| Индекс на телесна маса [kg/m 2; средно (S.D.)] (18,5–24,9) b б Нормални граници. | 27,5 (2,9) | 26,5 (2,3) |
| Обиколка на талията [см; средно (S.D.)] ( б Нормални граници. | 94 (6) | 93 (4) |
| Пролактин [μU/ml; средно (S.D.)] (100–525) b б Нормални граници. | 920 (160) | 905 (131) |
| Общ холестерол [mmol/L; средно (S.D.)] ( б Нормални граници. | 5,58 (0,64) | 5,32 (0,57) |
| LDL холестерол [mmol/L; средно (S.D.)] ( б Нормални граници. | 3,24 (0,40) | 2,99 (0,35) |
| HDL холестерол [mmol/L; средно (S.D.)] (> 1.3) b б Нормални граници. | 1,14 (0,20) * *стр | 1,32 (0,18) |
| Триглицериди [mmol/L; средно (S.D.)] (0.45–1.71) b б Нормални граници. | 2,60 (0,36) * *стр | 2,26 (0,30) |
| Глюкоза на гладно [mmol/L; средно (S.D.)] (3.9–5.6) b б Нормални граници. | 6,2 (0,4) | 5,8 (0,4) |
| 2 часа след предизвикателство плазмена глюкоза [mmol/L; средно (S.D.)] ( б Нормални граници. | 9,8 (1,1) * *стр | 8,4 (0,9) |
| HOMA-IR [средно (S.D.)] ( б Нормални граници. | 5,3 (0,6) * *стр | 4,7 (0,5) |
| Гликиран хемоглобин [%; средно (S.D.)] (4.0–5.6) b б Нормални граници. | 6,0 (0,5) | 5,7 (0,4) |
| Растежен хормон при перорален тест за глюкозен толеранс [ng/mL; средно (SD)] ( б Нормални граници. | 0,15 (0,05) | 0,10 (0,05) |
| IGF-1 [ng/mL; средно (S.D.)] (72–350) b б Нормални граници. | 376 (75) ** *стр | 280 (97) |
| Свободни мастни киселини [μmol/L; средно (S.D.)] (100–400) b б Нормални граници. | 350 (82) ** *стр | 269 (76) |
| Пикочна киселина [μmol/L; средно (S.D.)] (150–450) b б Нормални граници. | 355 (53) ** *стр | 287 (47) |
| hsCRP [mg/L; средно (SD)] ( б Нормални граници. | 3,5 (0,5) ** *стр | 2,9 (0,5) |
| Хомоцистеин/μmol/L; средно (S.D.)] (5–15) b б Нормални граници. | 25 (6) ** *стр | 16 (4) |
| Фибриноген [mg/dL; средно (S.D.)] (150–400) b б Нормални граници. | 305 (58) | 296 (51) |
| PAI-1 антиген [ng/mL; средно (S.D.)] (5–40) b б Нормални граници. | 54 (14) | 48 (10) |
| 25-хидроксивитамин D [nmol/L; средно (S.D.)] (75–200) b б Нормални граници. | 48 (15) | 50 (11) |
- а В окончателния анализ бяха включени само данни за лица, завършили проучването.
- б Нормални граници.
- *стр Таблица 2. Ефектът на каберголина при резистентни на бромокриптин пациенти с пролактином и ефектът на бромокриптин при пациенти с хиперпролактинемия, несвързана с пролактинома, върху плазмените липиди, маркерите за хомеостаза на глюкозата и изследваните сърдечно-съдови рискови фактори aа В окончателния анализ бяха включени само данни за лица, завършили проучването.
| Пролактин [μU/ml] | ||
| Базова линия | 920 (160) | 905 (131) |
| След 6 месеца | 218 (81) ‡ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 226 (75) ‡ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр |
| Общ холестерол [mmol/L] | ||
| Базова линия | 5,58 (0,64) | 5,32 (0,57) |
| След 6 месеца | 5,19 (0,58) | 5,15 (0,49) |
| LDL холестерол [mmol/L] | ||
| Базова линия | 3,24 (0,40) | 2,99 (0,35) |
| След 6 месеца | 2,87 (0,42) | 2,74 (0,39) |
| HDL холестерол [mmol/L] | ||
| Базова линия | 1,14 (0,20) * *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 1,32 (0,18) |
| След 6 месеца | 1,34 (0,21) *** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 1,45 (0,16) |
| Триглицериди [mmol/L] | ||
| Базова линия | 2,60 (0,36) * *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 2,26 (0,30) |
| След 6 месеца | 2,21 (0,38) *** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 2,15 (0,23) |
| Глюкоза на гладно [mmol/L] | ||
| Базова линия | 6,2 (0,4) | 5,8 (0,4) |
| След 6 месеца | 5,8 (0,5) | 5,6 (0,5) |
| 2 часа след предизвикателство плазмена глюкоза [mmol/L] | ||
| Базова линия | 9,8 (1,1) * *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 8,4 (0,9) |
| След 6 месеца | 8,5 (1,0) † *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, § *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 7,8 (0,7) |
| HOMA-IR | ||
| Базова линия | 5,3 (0,6) * *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 4,7 (0,5) |
| След 6 месеца | 4,1 (0,5) ‡ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, ¶ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 4,2 (0,5) *** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр |
| Гликиран хемоглобин [%] | ||
| Базова линия | 6,0 (0,5) | 5,7 (0,4) |
| След 6 месеца | 5,6 (0,5) | 5,5 (0,4) |
| IGF ‐ 1 [ng/mL] | ||
| Базова линия | 376 (75) ** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 280 (97) |
| След 6 месеца | 282 (93) † *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, ¶ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 271 (86) |
| Свободни мастни киселини [μmol/L] | ||
| Базова линия | 350 (82) ** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 269 (76) |
| След 6 месеца | 255 (89) † *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, ¶ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 238 (74) |
| Пикочна киселина [μmol/L] | ||
| Базова линия | 355 (53) ** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 287 (47) |
| След 6 месеца | 264 (51) † *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, ¶ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 249 (39) |
| hsCRP [mg/L] | ||
| Базова линия | 3,5 (0,5) ** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 2,9 (0,5) |
| След 6 месеца | 2,8 (0,4) † *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, § *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 2,7 (0,4) |
| Хомоцистеин [μmol/L] | ||
| Базова линия | 25 (6) ** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 16 (4) |
| След 6 месеца | 16 (5) † *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, ¶ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 14 (4) |
| Фибриноген [mg/dL] | ||
| Базова линия | 305 (58) | 296 (51) |
| След 6 месеца | 234 (46) ** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, † *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, ¶ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 284 (38) |
| PAI ‐ 1 антиген [ng/mL] | ||
| Базова линия | 54 (14) | 48 (10) |
| След 6 месеца | 43 (15) | 44 (8) |
| 25-хидроксивитамин D [nmol/L] | ||
| Базова линия | 48 (15) | 50 (11) |
| След 6 месеца | 65 (14) ** *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, † *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр, ¶ *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр | 52 (14) |
- а В окончателния анализ бяха включени само данни за лица, завършили проучването.
- *стр † стр ‡ стр § стр ¶ стр
Дискусия
Както бромокриптинът, така и каберголинът, двата най-често предписвани допаминергични агента, споделят много характеристики и неблагоприятни ефекти 9. Каберголинът обаче е предпочитан, особено при пациенти с пролактином, поради по-голяма терапевтична ефективност, по-добра поносимост и следователно, по-голяма придържане към лечението и, накрая, поради по-удобен режим на приложение 29. С дългия си период на полуживот от 65 часа, каберголинът се прилага веднъж или два пъти седмично, докато бромокриптинът изисква дозиране на всеки 8–24 часа 9, 30. В сравнение с бромокриптин, каберголинът има по-нисък афинитет към D1 рецепторите и стимулира 5HT2B рецепторите по-силно 9 .
Въпреки подобно намаляване на плазмените нива на пролактин, каберголинът има по-силен ефект върху глюкозната хомеостаза и е единственият вариант, който влияе върху плазмените нива на останалите биомаркери, измерени в това проучване. Нито едното лечение не е свързано с намаляване на телесното тегло, което може да се обясни с относително малки стойности на индекса на телесна маса и обиколката на талията преди проучването, както и с факта, че участниците не е трябвало да се съобразяват с препоръките за хранене и упражнения . Получените резултати показват, че ползите от терапията с каберголин надхвърлят понижаването на нивата на пролактин. Въпреки че измерихме само сурогати и резултатите ни не могат лесно да бъдат преведени до твърди крайни точки, изглежда, че каберголинът може да забави развитието и прогресията на съдовите нарушения по-ефективно от бромокриптин. Това наблюдение, благоприятстващо употребата на каберголин за лечение на повишени нива на пролактин, изглежда особено важно за пациенти със съпътстваща хиперпролактинемия и свързани с атеросклероза нарушения.
Въпреки че и в двете лечебни групи степента на намаляване на нивата на циркулиращия пролактин е сходна, докато средните дози бромокриптин (8,8 mg дневно) и каберголин (1,25 mg седмично) са в терапевтичните граници, резултатите от нашето проучване не означават, че тези дози са еквивалентни. Сравнителните проучвания показват, че каберголинът превъзхожда бромокриптина в редукцията на пролактин и свиването на тумора, както и е ефективен в много случаи на тумори, резистентни на бромокриптин 11, 33, 34. Следователно тези констатации трябва поне отчасти да се отдадат на факта, че нашите пациенти първоначално са били предварително подбрани въз основа на етиологията на хиперпролактинемията и отговора на лечението с бромокриптин. Не може да се изключи, че за да се получи подобно намаление на нивата на циркулиращия пролактин в група 2, каберголин може да е бил прилаган в по-ниски дози, отколкото при пациенти с микропролактинома, резистентни на бромокриптин.
Настоящото проучване не е освободено от някои ограничения. Първо, както бе споменато по-горе, и двете групи пациенти имат различни клинични характеристики. На второ място, проучването включва ограничен брой пациенти и поради това резултатите му трябва да бъдат потвърдени от по-голямо проучване с по-голяма продължителност на лечението. И накрая, в нашето проучване са включени само жени и следователно остава неразрешено дали допаминовите агонисти произвеждат подобни ефекти при мъжете с повишени нива на пролактин.
В заключение, нашето проучване разкри, че хиперпролактинемията, особено индуцирана от пролактин-секретиращи тумори, е свързана с проатерогенен биохимичен фенотип. Каберголин и, в по-малка степен, също бромокриптин подобряват чувствителността към инсулин, намаляват нискостепенното възпаление, както и намаляват нивата на циркулация на останалите рискови фактори. Тези ефекти, които са само частично свързани с намаляване на нивата на пролактин, могат да забавят появата и прогресията на атеросклерозата и свързаните с нея разстройства.
Благодарности
Тази работа беше подкрепена от Държавния комитет за научни изследвания (грант номер 2 P05F 036 29).
- Ефекти от 8-часово ограничено хранене върху телесното тегло и рисковите фактори на метаболитните заболявания в
- Ефекти от упражнения и загуба на тегло върху сърдечно-съдови рискови фактори при мъже с наднормено тегло
- Ефект от интервенция за отслабване върху антропометрични мерки и метаболитни рискови фактори в pre-
- Намаляване на сърдечно-съдовия риск, свързано с фармакологично отслабване Мета-анализ - PubMed
- Проблеми с жлъчния мехур Билиарна колика - рискови фактори, диагностика; Лечение Ежедневно здраве