Резюме

Въведение

Ресвератролът е естествен фитоалексин, който се произвежда от няколко растения в отговор на нараняване. Той упражнява множество биологични дейности, включително противовъзпалителни, антипролиферативни и антиоксидантни ефекти (1). Структурно това съединение е стилбеноид, който за първи път е изолиран през 1939 г. от корените на бялата морозница (Veratrum grandiflorum) (2) и вероятно е получил името си от факта, че е производно на бензен-1,3-диол резорцин и изолирани от вида Veratrum. Впоследствие ресвератролът е изолиран от няколко други растения, плодове и производни, като грозде, вина, ябълки, малини, боровинки, шам-фъстъци, сливи, фъстъци и множество лечебни и годни за консумация растителни видове, подложени на реакция на стресови условия (3, 4). Експериментални и предклинични проучвания приписват няколко здравословни ефекти на това съединение, включително кардиопротективни ефекти, химиопрофилактична активност при различни видове рак и способност за удължаване на живота на нисшите организми (5, 6).

Надеждата и шумът по отношение на ресвератрола инициира констатацията, че фенолните съединения като стилбените проявяват радикални свойства и антиоксидантни свойства (7, 8). Това може да обясни отчасти за така наречения френски парадокс, първоначално формулиран през 1981 г. от френски епидемиолози, които наблюдават по-ниска честота на смъртност от ишемична болест на сърцето във Франция въпреки високите нива на диети с наситени мазнини и цигари (9). По-късно се предполага, че умереното пиене на червено вино в продължение на дълъг период от време може да предпази от коронарна болест на сърцето и може да е причина за тази парадоксална констатация (7). Освен това се предполага, че ресвератролът модулира сигналните пътища, които ограничават разпространението на раковите клетки (10), предпазват нервните клетки от увреждане (11–13), помагат за предотвратяване на диабет (14) и действат като средство против стареене, което подобрява възрастта- свързани проблеми (15). Модели на гризачи предполагат, че това вещество може да подобри последиците от нездравословен начин на живот в резултат на висок калориен прием (16). Освен това е доказано, че ресвератролът медиира терапевтични чернодробни ефекти при придобитите и генетични модели на претоварване с желязо (17).

Въпреки това, повечето от предложените терапевтични дейности, засягащи клетките и органите, все още не са потвърдени в клинични изпитвания и доколкото ни е известно, има много малко данни относно бионаличността на ресвератрол при хора. При здрави индивиди е показано, че еднократна доза ресвератрол (100 mg), комбинирана с полифеноли от екстракт от грозде от мускадин (75 mg), потиска оксидативния и възпалителен стрес, предизвикан от хранене (18). Субектите, които консумират ресвератрол (до 5 g/d), показват намалени нива на циркулиране на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1) 4 и IGF-свързващ протеин 3 (19). В съответствие с констатацията, получена при лабораторни животни, мета-анализ показа, че ресвератролът подобрява диабета (20) и подобрява съдовите функции при лица с леко повишено кръвно налягане (21). От друга страна, терапевтичната активност на ресвератрола върху здравния статус и смъртността беше критично поставена под съмнение чрез констатации, показващи, че концентрацията на метаболит на ресвератрол в урината не е свързана с възпалителни маркери, сърдечно-съдови заболявания, рак или смъртност при възрастни възрастни в общността (22) . Следователно има очевидна необходимост от повече клинични проучвания, разглеждащи потенциалните превантивни и лечебни ефекти на ресвератрола.

В настоящия преглед ние подчертаваме историята на ресвератрола, предоставяме някои примери за предложени функции и обсъждаме предполагаемите молекулни цели на ресвератрол. В заключение обобщаваме някои фармакологични аспекти, спекулираме за ефективни терапевтични концентрации на лекарства и предлагаме улики за потенциалните насоки на бъдещите изследвания на ресвератрола.

Актуално състояние

колко

Въпреки че както цис-, така и транс-изомерите на ресвератрол се срещат в природата, обикновено се приема, че транс-формата е биологично по-активна (29). Съществуват обаче и състояния, при които цис-формата показва по-висока активност (30). Това противоречие може да се дължи на разликите в химическата стабилност на двата изомера (31) или появата на транспортни протеини (напр. Β-лактоглобулин и албумин), които са жизнеспособни носители, които стабилизират и доставят ресвератрол in vivo в биологично ефективната транс-форма (32). В допълнение, биологичните дейности на няколко производни на транс-стилбен са по-малко мощни от съответните им цис-изомери (33, 34).

В грозде и двата изомера се синтезират почти изцяло в кората с пик точно преди гроздето да достигне зрялост. Крайният ензим, който участва в биосинтеза на ресвератрол, е стилбен синтазата, която се активира от екзогенни стресови фактори, UV светлина и определени химични сигнали от патогенни гъби (35). Следователно съдържанието на ресвератрол и неговите изомери в крайните лозаро-винарски продукти може значително да се различава между отделните страни, площите за отглеждане, реколтите и годините на производство (допълнителна таблица 1). Въпреки тази променливост, концентрацията на цис-ресвератрол обикновено е пропорционална на концентрацията на неговия транс-изомер (35). Може да се очаква средното червено вино да съдържа ∼1,9 ± 1,7 mg транс-ресвератрол/л.

Източници и препоръчителен дневен прием на ресвератрол

Предполага се, че основните хранителни източници на ресвератрол включват грозде, вино, ябълки, фъстъци и соя (4, 36). В Япония и Китай чаят Itadori е друг богат източник на ресвератрол. Той е направен от възли и се прилага като традиционно билково лекарство за сърдечни заболявания и инсулт (37). Тъй като концентрацията на ресвератрол във всички тези хранителни продукти е силно променлива, е малко трудно да се изчисли средният дневен прием. Според проучване, което включва 40 685 субекта (на възраст 35–64 години) от северните и южните райони на Испания, средният и средният хранителен прием на общ ресвератрол и неговия глюкозид транс-полидатин пицеид е съответно 100 и 933 μg/d, и основните източници в ежедневието са вина (98,4%) и грозде или гроздови сокове (1,6%) (38).

Това ниво на прием на ресвератрол може да е вярно за испанското население, но приемът на ресвератрол може да е напълно различен в други страни. Както беше обсъдено по-горе, екзогенните биологични и физически фактори на стрес влияят върху съдържанието на ресвератрол в конкретна храна или напитка. Освен това има ендогенни фактори, които пречат на биосинтеза на ресвератрол. В ядките на фъстъците беше показано, че кълняемостта води до повишена биосинтеза на ресвератрол, измествайки концентрациите от 2,3–4,5 до 11,7–25,7 μg/g със значително различни концентрации в семеделите, корените и стъблата (39). Също така по време на производствения процес на виното съдържанието на ресвератрол се променя от различни фактори, включително температура, стойност на рН и ниво на SO2 (35).

Разнообразните полезни ефекти на ресвератрола върху конкретно заболяване са строго зависими от дозата, а високите дози ресвератрол насърчават нежелани странични ефекти (40). В този контекст трябва да се спомене, че естествените продукти съдържат не само изомери на транс-ресвератрола, но също и изомерите на цис-ресвератрола. Има голямо богатство от други димера на ресвератрол и варианти на ресвератрол с по-високо молекулно тегло (обикновено класифицирани като „олигомери на ресвератрол“), срещащи се в храни и напитки. Най-често тези съединения имат несистематични наименования, получени от името на видовете, от които е идентифицирано за първи път (Допълнителна таблица 2). Например, Ampelopsins, Amurensins и Hopeaphenol са кръстени на Ampelopsis brevipedunculata (диво грозде), Vitis amurensis и растения от рода Hopea (например вечнозеленото дърво Hopea odorata), съответно.

В допълнение към тези олигомери в природата се срещат гликозилирани форми на ресвератрол. Предполага се, че гликозилирането на ресвератрол предпазва този полифенол от ензимно окисление, като по този начин удължава клетъчния полуживот и запазва антиоксидантния капацитет (41). Всички тези фактори затрудняват точната оценка на точния дневен прием на ресвератрол в хранителните продукти. Поради това редица производители продават фармацевтично произведени добавки с точно определено съдържание на ресвератрол. Най-често тези „силно мощни“ лекарства се предлагат с препоръки „повече е по-добре“, а някои от тези „здравни бомби“ формулировки се предлагат с неясни и ненаучни инструкции, предлагащи дози от 1 g ресвератрол за постигане на най-добри ефекти за подобряване на здравето. Препоръчителното количество е еквивалентно на доза от 12,5 mg/kg телесно тегло, ако се приеме възрастен от 80 kg. Тези концентрации са оправдани с груба екстраполация от опити с животни, повечето от които изискват дневни дози от 5–100 mg ресвератрол/kg телесно тегло, за да се постигне специфичен биологичен ефект.

Независимо от това, проучвания за безопасност при хора показват, че ресвератролът е безопасно лекарство и се понася доста добре при дози до 5 g/d (19, 45). Следователно общата ниска токсичност на ресвератрола по принцип трябва да позволява пренасянето на обнадеждаващите експериментални открития върху хората. За разлика от това предположение, цялостното заключение на подробен анализ на литературата (46), подчертаващо ползите от ресвератрол и страничните ефекти, предложените дейности с ресвератрол и въпросите за съответната доза ресвератрол за лечение на човешки заболявания, е, че публикуваните доказателства не са достатъчно силни, за да оправдаят препоръка за прилагане на ресвератрол при хора. В допълнение, проучването показва, че оптималната доза ресвератрол все още не е установена в проучвания при хора (46). Многобройни доклади обаче описват терапевтични и здравословни ползи от консумацията на ресвератрол и тези ползи засягат много органи ( Фигура 2 ). Повечето от тези терапевтични дейности обаче са установени само в клетъчна култура или в предклинични модели. В следващите параграфи ние обсъждаме някои от най-важните констатации за ефектите за укрепване на здравето.