Допринесе еднакво за тази работа с: Tao Guo, Lei Chang

чернодробна

Отделение по обща хирургия, Изследователски център за храносмилателни заболявания, болница Zhongnan, Университет Ухан, Ухан 430071, Китай Китай

Допринесе еднакво за тази работа с: Tao Guo, Lei Chang

Отделение по обща хирургия, Изследователски център за храносмилателни заболявания, болница Zhongnan, Университет Ухан, Ухан 430071, Китай Китай

Отделение по обща хирургия, Изследователски център за храносмилателни заболявания, болница Zhongnan, Университет Ухан, Ухан 430071, Китай Китай

Отделение по обща хирургия, Изследователски център за храносмилателни заболявания, болница Zhongnan, Университет Ухан, Ухан 430071, Китай Китай

  • Тао Гуо,
  • Лей Чанг,
  • Юша Сяо,
  • Куанян Лю

Фигури

Резюме

Цитат: Guo T, Chang L, Xiao Y, Liu Q (2015) S-Adenosyl-L-Methionine за лечение на хронични чернодробни заболявания: систематичен преглед и мета-анализ. PLoS ONE 10 (3): e0122124. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122124

Академичен редактор: Хелге Брунс, Университетска болница Олденбург, ГЕРМАНИЯ

Получено: 14 октомври 2014 г .; Прието: 7 февруари 2015 г .; Публикувано: 16 март 2015 г.

Наличност на данни: Данните са достъпни от MEDLINE.

Финансиране: Тази работа е подкрепена с безвъзмездни средства от Националната фондация за естествени науки на Китай (No. 30872491/C160402, 81372552 и 81172349/H1617). Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

ВЪВЕДЕНИЕ

S-аденозил-L-метионинът (SAMe) е плейотропна молекула, която участва в множество клетъчни реакции. Тази молекула участва в следните три вида реакции: трансметилиране, транссулфуриране и аминопропилиране [1, 2]. Добре е установено, че SAMe е основният донор на метил в реакциите на метилтрансфераза [3] и че добавката SAMe възстановява депозитите на чернодробния глутатион (GSH) и намалява увреждането на черния дроб [4, 5]. SAMe участва и в много биохимични реакции в човешкото тяло, служейки като ключов метаболит, който регулира растежа, смъртта и диференциацията на хепатоцитите [6]. При бозайниците два гена (MAT1A и MAT2A) кодират хомоложни МАТ каталитични субединици [7, 8]. Въпреки това, SAMe биосинтезата е депресирана при пациенти с хронично чернодробно заболяване [9]. Предклиничните проучвания показват, че тази депресия може да изостри чернодробно увреждане; следователно добавките могат да представляват полезна терапия [10].

МЕТОДИ

Описание на дизайна

През последните години бяха публикувани много RCT от различни страни. Следователно данните могат да се търсят в родните бази данни. За да се включи в това проучване, изследванията трябва да са произлезли от изследвания, които могат да бъдат намерени в световно признати бази данни. Проучванията не се ограничават до определени езици, въпреки че за всяко изследване трябва да има резюме на английски език.

Сравненията на основните биохимични параметри, като нивата на общия билирубин (TBIL), аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат трансаминаза (AST), бяха анализирани за определяне на чернодробната функция. Освен това бяха идентифицирани броят на нежеланите събития и скоростта на смърт или чернодробни трансплантации, за да се изследва безопасността и дългосрочната прогноза.

В това изследване беше направен и анализ на подгрупа на гравиди и деца. Асоциираните данни или параметри бяха добавени към правилните анализи, като резултат от сърбеж за гравиди.

Тъй като те са противоречиви лекарства, като допълнителен анализ беше проведен анализ на клиничната ефективност на урсодезоксихолевата киселина (UDCA) и по-силния неоминофаген С (SNMC) в сравнение със SAMe при някои чернодробни заболявания. По-специално бяха проведени изолиране и извличане на данни от проучванията на UDCA или SNMC и бяха разгледани всички свързани параметри, ако е възможно.

Окончателните резултати от това изследване са описани с помощта на количествен анализ и субективни оценки. Специфичните хронични чернодробни заболявания, изследвани в това проучване, включват хроничен хепатит, цироза, холестаза, чернодробна мастна инфилтрация и алкохолно чернодробно заболяване. Включени са и хронично чернодробно заболяване, причинено от лекарства, рак на черния дроб и пациенти след хепатектомия.

Източници на данни и търсения

Търсихме в базата данни Cochrane, PubMed и EMBASE за статии, публикувани от май 1994 г. до май 2014 г., използвайки следните критерии (таблица S1): ((хронично чернодробно заболяване [Всички полета] ИЛИ чернодробна функция [Всички полета]) И S-аденозил- L-метионин [Всички полета]). Вторичен преглед на включените статии и техните препратки и презентации от 2-те най-големи американски изследователски срещи за гастроентерология/хепатология, срещата на AASLD за черния дроб (от 2010 до 2013 г.) и Седмицата на храносмилателните заболявания (от 2010 до 2013 г.) беше извършен с помощта на търсещия термин хронично чернодробно заболяване “и прегледан за възможно включване. Търсихме ръчно референтните списъци на докладите от опити, включени в прегледа, за допълнителни опити. Използвахме Science Citation Index, за да намерим изследвания, които цитират включените опити. Включихме всички оригинални проучвания на английски език на човешки изследвания и липсващите данни бяха търсени ръчно или бяха изискани от авторите.

Критериите за включване включват следното: (1) контролирани от случая и рандомизирани проучвания; (2) в проучванията трябва да се предоставят свързани параметри; (3) суровите данни за чернодробната функция трябва да включват средното и стандартното отклонение; (4) на пациентите трябва да е поставена ясна диагноза, че имат корелативно хронично чернодробно заболяване, без тежки усложнения; и (5) пациентите от същата група трябва да бъдат лекувани еднакво по време на изпитването.

Критериите за изключване елиминират проучвания със следните характеристики (таблица S2): (1) няма контролна група, (2) непълни сурови данни за целите на това изследване, (3) ограничение за животни или клетки, (4) дата на публикация преди до 1994 г. и (5) нива на чернодробните функционални параметри преди лечението, които са били различни между експерименталната и контролната групи.

Стандарти за оценка на качеството на литературата

Преценихме риска от пристрастия съгласно критериите, посочени в Наръчника на Cochrane за систематични прегледи [19]. Включени са проучвания, ако отговарят на всички следните критерии: (1) без пристрастие към подбора, (2) без пристрастие към изпълнението, (3) без пристрастие към откриване, 4) без пристрастие към износване, (5) без отклонение при докладване и (6) без други пристрастия.

Всяко избрано проучване трябваше да бъде оценено въз основа на тези критерии. Впоследствие извършихме цялостен преглед относно качеството на всички включени проучвания.

Извличане и анализ на данни

Извличането на данните е извършено независимо от двама автори (Tao Guo и Lei Chang). Всички спорове бяха разрешени чрез дискусия или бяха взети от трети автор (Quanyan Liu). Според дизайна данните относно чернодробната функция, които се считат за непрекъснати променливи в различни проучвания, се анализират отделно поради различните изходни стойности (нивата на съответните параметри преди лечението). Синтезът на данни обаче също беше проведен, ако съответните изходни стойности от различните опити не показаха значителни разлики след несдвоен t-тест. Данните относно промените в тези параметри също могат да бъдат директно сравнени. Направени са сравнения между SAMe и плацебо групите или между SAMe плюс UDCA (или SNMC) и UDCA (или SNMC) -само групи. Данните относно дихотомичните променливи обаче бяха изчерпателно сравнени чрез игнориране на различните среди.

При анализ на подгрупа на гравиди и деца е направено сравнение на резултатите от сърбеж.

В допълнителен анализ всички данни бяха анализирани, за да се оцени ефикасността и безопасността на специфични интервенции в сравнение със SAMe. Групите бяха сравнени, както беше описано по-рано.

За синтеза на данни и сравненията е използван софтуерът RevMan5.0, предоставен от The Cochrane Library. Хетерогенността (статистика на индекса I 2) в дизайна на изследването е използвана за оценка на модел на данни. Оценихме обединените оценки на съотношението на риска и средната разлика. Съответните 95% интервал на доверие (CI), които използваха модели на фиксирани (I 2 2> 50%) ефекти, зависят от хетерогенността на включените проучвания [20, 21].

РЕЗУЛТАТИ

Диаграма на избора на включените опити е дадена на фиг. 1 и S1, фиг. 11 проучвания [22–32], които включват RCT, са идентифицирани в настоящия анализ. Две проучвания бяха изключени, тъй като не могат да бъдат локализирани, едно изследване публикувано на испански и друго изследване, публикувано на руски език. В 11-те включени проучвания са участвали 705 пациенти със 7 вида хронични чернодробни заболявания.

Характеристики и обработка на данни

Обектите, интервенциите, дозите, времената на лечение и наличните параметри бяха включени в процеса на извличане на данни. Определени описания на основните елементи са въведени в следващите раздели, а обобщение на характеристиките на включените изследвания е дадено в Таблица 1.

Субекти.

Включихме 7 вида хронични чернодробни заболявания от 5 различни нации. Проучване на Qin Bo относно остър хепатит с холестаза беше изключено. P. L. Nicastri, Huang Jinyang, T. Binder и Nadia Roncaglia съобщават за гестационна холестаза. Алкохолните чернодробни заболявания бяха представени в отделни проучвания от Хосе М. Мато и Валентина Медичи. Qin Bo и Sun Qingfeng предоставят данни за заболяванията по отношение на вирусния хепатит. Индуцирано от наркотици чернодробно заболяване, пациенти след хепатектомия, неалкохолно мастно чернодробно заболяване и холестатичен хепатит са описани от Zhu Shishu, Su Zhaoran, V. V. Stelmakh и Qin Bo. Пет проучвания относно гравидите произхождат от P. L. Nicastri, Huang Jinyang, Sun Qingfeng, T. Binder и Nadia Roncaglia. И накрая, 1 проучване, фокусирано върху децата, е публикувано от Zhu Shishu.

Интервенции.

Ние разглеждахме UDCA и SNMC като интервенционни лекарства, а всички останали лекарства се считат за нормални плацебо. UDCA е описана от P. L. Nicastri, T. Binder и Nadia Roncaglia. SNMC е анализиран само от Sun Qingfeng. За разлика от тях Хосе М. Мато, Валентина Медичи, Су Жаоран и В. В. Стелмах не описват подробностите за използваните плацебо. Следователно предположихме, че тези проучвания използват нормални плацебо, подобни на плацебо, използвани от Хосе М. Мато, Валентина Медичи, Су Жаоран и В. В. Стелмах.

Дози и време на лечение: По отношение на времето на терапията, проучването на Zhu Shishu посочва доза от 20–30 mg/kg/ден за деца. V. V. Stelmakh предоставя данни в проучване, използващо 400 mg/d, което е ясно по-ниско от дозата, използвана в други проучвания. Останалите проучвания използват дози от 800–1200 mg/ден, което се счита за изходно ниво. Междувременно, Хосе М. Мато и Валентина Медичи изследват дългосрочните ефекти на алкохолните чернодробни заболявания (> 3 месеца), докато другите проучвания съобщават за различни курсове на лечение, които са подходящи за съответните заболявания (Фигура 2. График за методологично качество и резюме на включените проучвания.

SAMe намалява нивата на TBIL и AST, но не подобрява нивата на ALT при пациенти с хронични чернодробни заболявания

След сравняване на параметрите въз основа на методите, описани по-рано, получихме резултати по отношение на чернодробната функция, нежеланите събития и дългосрочната прогноза. Също така получихме резултати от подгрупата и допълнителни анализи.

Имаше 8 независими сравнения за нивата на TBIL от 6 проучвания, които включваха 359 участници. Съответните данни са представени в Таблица 2. Въз основа на данните, ние извършихме синтез на данни за нивата на TBIL (Фиг. 3A, 3B и 3C) от 8 независими сравнения (Таблица 2). След синтеза на данни, две сравнения между SAMe и плацебо групите показаха статистически значими резултати (MD [95% CI] = 92,27 [48,97, 135,57], P Фигура 3. Мета-анализ на нивата на TBIL и ALT.

(А) Мета-анализ на нивата на TBIL въз основа на проучването на P. L. Nicastri. (Б) Мета-анализ на нивата на TBIL въз основа на проучванията на Хуанг Джинянг и В. В. Стелмах. (° С) Мета-анализ на нивата на TBIL въз основа на проучванията на Qin Bo и Zhu Shishu. (Д) Мета-анализ на нивата на ALT въз основа на проучването на P. L. Nicastri. (E) Мета-анализ на нивата на ALT въз основа на проучванията на Qin Bo и T. Binder. (F) Мета-анализ на нивата на ALT въз основа на проучванията на Qin Bo и Huang Jinyang.

За нивата на ALT има 7 независими сравнения от 6 проучвания, които включват 269 пациенти. Съответните данни са представени в Таблица 2. За крайните резултати се предоставя синтез на данни според типовете данни и изходните линии. Нито един от анализите обаче не идентифицира значителни разлики (MD [95% CI] = 79,54 [-38,84, 197,92], P = 0,19; MD [95% CI] = -17,95 [-44,70, 8,80], P = 0,19; MD [95% CI] = -7,73 [-21,21, 5,75], P = 0,26) (Фиг. 3D, 3E и 3F).

Има 4 независими сравнения на нивата на AST от 3 проучвания, които включват 177 пациенти. Свързаните данни са показани в Таблица 2. Въз основа на съответните изходни стойности е извършен синтез на данни. Резултатите от синтеза на данни са значително различни (MD [95% CI] = -16,15 [-24,95, -7,36], P = 0,0003) (Фиг. 4А).

(А) Мета-анализ на нивата на AST въз основа на проучванията на Qin Bo и Zhu Shishu. (Б) Мета-анализ на резултатите от сърбеж в анализа на подгрупата. (° С) Мета-анализ на нежеланите събития за SAMe в сравнение с плацебо. (Д) Мета-анализ на нежеланите събития в допълнителен анализ.

SAMe не е увеличил броя на нежеланите събития или смъртността в сравнение с плацебо

Имаше 3 проучвания (проучването на SAMe в сравнение с UDCA от T. Binder не е включено тук), включително 169 пациенти, които предоставиха броя на нежеланите събития. Резултатите показват, че няма значителна разлика между SAMe и плацебо групите (RR [95% CI] = 0.94 [0.59, 1.52], P = 0.81) (Фиг. 4С).

Само едно проучване, което включва 123 пациенти, предоставя честотата на смъртност и чернодробни трансплантации. Резултатите са използвани за оценка на дългосрочната прогноза на лечението със SAMe. Няма обаче значителна разлика между SAMe и плацебо групите (OR [95% CI] = 0,55 [0,27, 1,09], P = 0,09) (Таблица 2).

Анализ на подгрупи на гравиди и деца

Имаше 3 проучвания на gravidas и 1 проучване за деца (SAMe в сравнение с UDCA или SNMC не бяха включени). P. L. Nicastri, Huang Jinyang и T. Binder включват гравиди, а изследването на Zhu Shishu включва деца.

В подгрупата на gravidas бяха разгледани параметри като нивата TBIL, ALT и AST и броят на нежеланите събития. Освен това бяха включени данни относно резултатите от сърбеж за всички 193 пациенти (Таблица 2). За нивата на TBIL само P. L. Nicastri идентифицира значителна разлика между SAMe и плацебо групите (MD [95% CI] = 92,27 [48,97, 135,57], P Таблица 3. Свързани данни и сравнения за допълнителен анализ.