Информация за статия

Ramzi A Ajjan, Институт за сърдечно-съдова и метаболитна медицина в Лийдс, LIGHT Laboratories, University of Leeds, Clarendon Way, Leeds LS2 9JT, Великобритания. Имейл: [имейл защитен]

риск

Резюме

Въведение

Затлъстяване, възпаление и атеросклероза

Излишното централно затлъстяване, включващо както висцерална, така и подкожна мастна тъкан, създава хронично, нискостепенно възпалително състояние, което предразполага към инсулинова резистентност и протромботичен фенотип 4-6 и може директно да повлияе на сърдечната структура и да намали функцията на лявата камера. 7

Развитието на атеросклеротични плаки е хроничен възпалителен процес, предизвикан отчасти от дисфункция на ендотелните клетки (ЕК), причиняваща възпалителна клетъчна инфилтрация и увеличено отлагане на липиди, съчетано с ускорена пролиферация на гладката мускулатура, завършваща с образуването на атероматозната лезия. Дисфункцията на ЕС води до намаляване на бионаличността на азотен оксид (NO) и впоследствие повишено активиране на тромбоцитите, 8 увеличаване на пролиферацията на гладкомускулни клетки и повишена експресия на адхезионни молекули. Това от своя страна води до набиране на възпалителни клетки като макрофаги в съдовата стена, поглъщане на окислен липопротеин с ниска плътност (LDL), което води до образуване на пяна в клетките. Те претърпяват фиброзни промени, вторични на локалния възпалителен процес, медииран от различни цитокини, като по този начин образуват атеросклеротичната плака. 10-12 Затлъстяването е свързано с възпалителна среда, инсулинова резистентност и нарушена хемостатична система, които са ключови механизми за повишен риск от атеротромботични събития (Фигура 1).

Фигура 1. Обобщение на допринасящите фактори за сърдечно-съдови заболявания при затлъстяване. Наличието на излишък от извънматочна мастна тъкан води до развитие на инсулинова резистентност, което води до дисфункция на ендотелните клетки (EC), намалена наличност на азотен оксид (NO), повишено окисление на про-атерогенен малък LDL холестерол, повишени активни кислородни форми (ROS) и повишено възпалителни цитокини като IL-6 и TNF-α. Тези събития водят до ускорено образуване на атеросклеротична плака и повишена чувствителност към разкъсване на плаката. Едновременно с това се задейства протромботична среда, което води до повишено генериране на фактори на съсирването (тъканен фактор, фибриноген, FVII и FVIII), повишено активиране и адхезия на тромбоцитите и намален лизис на съсиреци чрез увеличено производство на инхибитора на активатора на антифибринолитичния протеин плазминоген -1 (PAI-1).

Не е напълно изяснено как се предизвиква възпаление в мастната тъкан, но това, което е ясно е, че хипертрофираните адипоцити при затлъстяване освобождават редица провъзпалителни медиатори, включително цитокини като интерлевкин (IL) -6 и фактор на туморна некроза алфа (TNF-α), адипокини като лептин, както и ретинол свързващ протеин 4 (RBP4), комплемент С3, свободни мастни киселини (FFA) и моноцитен хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1). 13–15 Този ред води до повишено набиране на имунни клетки, предимно макрофаги, които след като се активират допълнително подтикват това възпаление чрез освобождаването на IL-6, IL-1β и TNF-α. 16 –18

Механизми за повишена атеротромбоза при затлъстяване

Образуване на атеросклеротична плака

Наличието на повишен циркулиращ лептин, IL-6 и TNF-α ускорява образуването на атероматозни плаки чрез повишена експресия на хемоаттрактантни протеини MCP-1 и молекула на адхезия на съдови клетки-1 (VCAM-1) в рамките на ЕС, което води до повишена инфилтрация на макрофаги и гладкомускулни клетки пролиферация заедно с повишено липидно отлагане чрез намалена липопротеин липазна активност. 19,20 Нараства генерирането на митохондриални реактивни кислородни видове (ROS), което води до допълнителна дисфункция на ЕС, поради намалената наличност на NO, което от своя страна увеличава активността на транскрипционния фактор NF-kB и експресията на TNF-α и IL- 6. 21 В допълнение, IL-6 индуцира експресията на С-реактивен протеин (CRP) в черния дроб, който е силно свързан с ССЗ и може да допринесе за атеросклероза чрез увеличаване на експресията на адхезионни молекули, както по-горе. 22 IL-6 също намалява производството на адипонектин от адипоцити, който има мощни противовъзпалителни и антиатерогенни свойства, тъй като намалява генерирането на ROS, увеличава производството на NO и намалява активността на NF-κB, като всички те спомагат за поддържането на функцията на ЕС и ограничават развитието на пянасти клетки в артериалните клетъчни стени.

Инсулиновата резистентност често следва развитието на възпаление, свързано със затлъстяването и това има допълнителни вредни ефекти върху съдовите ЕК. Липолизата в инсулино-чувствителните мастни клетки е добре балансирана с енергийните нужди, но това се губи в инсулиновата резистентност, което води до повишена липолиза и освобождаване на FFA. Голяма част от проатеросклеротичните ефекти на инсулиновата резистентност се отнасят до асоциираната дислипидемия, обхващаща повишени триглицериди, липопротеини с ниска висока плътност (HDL) и променен състав на LDL холестерол. 23 В резистентните към инсулин хепатоцити се увеличава производството на богати на триглицериди липопротеини с много ниска плътност (VLDL), което води до по-малко отстраняване на холестерола от съдовата система, тъй като метаболизмът на HDL се увеличава. Активността на чернодробната липаза и холестерилестерния трансферен протеин (CETP) води до по-голям брой малки LDL частици, които по-лесно се окисляват и инфилтрират в стената на ЕС, образувайки пяна клетки. Увеличената циркулираща FFA също допринася пряко чрез намалена наличност на NO и повишена ROS, както е описано по-горе.

Тромбоза

Затлъстяването е свързано с протромботично състояние и е свързано с повишени плазмени нива или активност на множество коагулационни фактори и фибринолитични протеини 24,25, което до голяма степен е следствие от описаното възпалително, резистентно на инсулин състояние. След нараняване на тъканите образуването на съсиреци се инициира от тъканния фактор (TF) на повърхността на увредените EC. Следва каскада от ензимни реакции, които активират редица коагулационни фактори (F), в крайна сметка водят до генериране на тромбин, който има две важни функции, първо превръщайки разтворимия фибриноген в неразтворим фибрин и втори активиращ FXIII, който стабилизира фибриновия съсирек чрез кръстосване свързване на фибринови влакна. Процесът се регулира от фибринолитичния път, който се активира при образуването на фибрин и помага за локализирането на образуването на съсиреци и инициира лизис на съсиреци чрез действията на плазмин 26 (Фигура 2).

Фигура 2. Опростена илюстрация на образуването на фибринов съсирек и фибринолиза. След разкъсване на плаката или пукнатина се образува комплекс TF/FVII и тромбоцитите се активират. Това води до активиране на множество коагулационни фактори и в крайна сметка превръщането на протромбин в тромбин, който превръща разтворимия фибриноген във фибрин. Образува се мрежа от фибринови влакна, която се стабилизира от действията на FXIII, омрежвайки влакната. Лизисът на съсирек се осъществява след превръщането на плазминогена в плазмин чрез тъканния плазминогенен активатор (tPA), който генерира продукти за разграждане на фибрин. Фибринолизата се регулира от инхибитор на плазминогенов активатор-1 (PAI-1), който инхибира tPA и α2-антиплазмин (α2-ap), който инхибира плазминовата активност.

Нивата на фибриноген са повишени при затлъстели индивиди, най-вероятно поради увеличеното чернодробно производство в резултат на засиленото производство на IL-6. 27 Хиперфибриногенемията е свързана със ССЗ и ех vivo генерира компактна структура на съсиреци, която е по-устойчива на фибринолиза. 28 Повишени плазмени нива на други фактори на кръвосъсирването, като фактори VII и VIII, също се наблюдават при затлъстяване, което е свързано с коронарна артериална болест (ИБС). Освен това провъзпалителните цитокини са отговорни за увеличеното чернодробно и мастно освобождаване на антифибринолитичния агент плазминогенен активатор инхибитор 1 (PAI-1) и TF. 29–31 TF инициира развитието на неразтворимия фибринов съсирек и е известно, че е повишен при пациенти с ИБС. PAI-1 е ключов антифибринолитичен протеин и повишените нива са свързани със ССЗ поради намален лизис на съсиреци. 27 И накрая, адипокин лептинът също е замесен в повишения тромбозен потенциал чрез увеличаване на експресията на TF от моноцити, а също и EC в коронарните артерии. 32

Активирането на тромбоцитите, друг важен фактор за развитието на атеротромбоза, се увеличава при затлъстяване, като по този начин засилва образуването на съсиреци. 32,33 Тромбоцитите имат голямо разнообразие от повърхностни рецептори и секретират множество молекули, свързани с възпаление 34 и по този начин множество аномалии, свързани със затлъстяването, допринасят за повишена агрегация на тромбоцитите, включително намалено производство на NO, намалена секреция на адипонектин и инсулинова резистентност в тромбоцитите. Антиагрегиращите действия на тромбоцитите се осигуряват от NO и простагландин I2, който се засилва от сигнализирането на инсулиновия рецептор и следователно се губи при инсулинорезистентно затлъстяване. Инсулинът също така инхибира освобождаването на тромбоцитни TF и ​​по този начин този механизъм се губи в инсулиновата резистентност. Освен това, повишените циркулиращи IL-6, TNF-α и лептин също имат вреден ефект чрез увеличаване на тромбоцитното активиране. 32

Ефекти от загубата на тегло върху съдовия риск и диференциалния ефект на различни стратегии за управление

Обръщането на горните процеси чрез загуба на тегло теоретично трябва да доведе до намаляване на ССЗ. Доказано е, че загубата на тегло в цялото население подобрява смъртността от ССЗ, както се наблюдава по време на кубинската икономическа криза от началото до средата на 90-те години, през което време средното тегло на населението е спаднало с 4–5 kg с резултатния спад на смъртността от ССЗ. 35 Намаляването на съдовия риск чрез загуба на тегло обаче може да варира в зависимост от прилагания метод и степента на съдова защита се различава значително между индивидите чрез механизми, които са разбрани само частично.

Диета и начин на живот

Загуба на тегло и заместващи сърдечно-съдови маркери

Сърдечно-съдови резултати

Въпросът, който възниква: превръщат ли се тези промени в сурогатните сърдечно-съдови маркери клинично в подобрен резултат?

Важната роля на упражненията в управлението на теглото все повече се разбира по отношение на подобряване на риска от ССЗ. 46 Само упражненията е малко вероятно да постигнат клинично значима загуба на тегло, освен ако не са упражнения с висока интензивност и като такова обучението на пациентите е важно за гарантиране на поставянето на реалистични цели и спазването на помощта. 47 За да усложни нещата, кардиореспираторната годност е свързана с подобрена смъртност от ССЗ, с по-ниски нива, наблюдавани при лица с наднормено тегло в сравнение със здрави, негодни индивиди. 48 Физическата активност във връзка с корекциите на диетата изглежда има по-благоприятни ефекти върху теглото, мастната маса, кръвното налягане и чувствителността към инсулин 49, отколкото независимо, така че е важно диетата и физическата активност да се обсъждат като единична интервенция. Следователно научните и социални мании само за намаляване на теглото не са достатъчни, за да намалят риска от СС, поне в средносрочен план, и е необходим „пакет от промени“, за да се постигне значително намаляване на съдовия риск.

Фармакотерапия

В клиничната практика допълването на диетичните и начина на живот с фармакотерапия с цел постигане на клинично значима загуба на тегло е често срещан и популярен сценарий. В Европа има три лекарства против затлъстяване, одобрени за употреба, а именно комбинация орлистат, лираглутид и налтрексон/бупропион, въпреки че в момента в Обединеното кралство може да се предписва само орлистат. Два други агента са одобрени в Съединените щати, лоркасерин и комбинация фентермин/топирамат ER.

Отслабване и заместващи сърдечно-съдови маркери

Орлистат

Орлистатът е липазен инхибитор, който намалява абсорбцията на мазнини с 30%, което налага намален прием на мазнини от пациентите, за да се избегнат странични ефекти от стомашно-чревния тракт. Използването на това лекарство в допълнение към ограничаването на калориите и повишената физическа активност постига около 3% по-голяма загуба на тегло от плацебо при 1640 пациенти след 4 години, с благоприятни ефекти върху рисковите фактори за ССЗ като намаляване на кръвното налягане, общия холестерол, LDL холестерол, триглицериди, глюкоза на гладно и повишени нива на HDL. 50 Краткосрочната употреба изглежда има благоприятен ефект върху системното възпаление с намалени плазмени нива на CRP и повишени нива на противовъзпалителния адипокин, адипонектин. Инсулиновата резистентност също се подобрява, както и прогресията до T2DM при затлъстели индивиди с преддиабет. Съществуват също доказателства, че лечението с орлистат е свързано с подобряване на ендотелната функция, 52 активиране на тромбоцитите 53 и по-ниски нива на PAI-1. 50 Въпреки тези обещаващи констатации, досега не е имало опити, показващи подобрени резултати от ССЗ с използването на този агент.

Налтрексон/бупропион SR

Изглежда, че комбинираното лекарство налтрексон/бупропион SR причинява загуба на тегло чрез ефекта си върху про-опиомеланокортиновите клетки (POMC) в хипоталамуса. Смята се, че бупропионът, инхибитор на обратното захващане на допамин и норадреналин, увеличава аноректичните ефекти на POMC невроните, докато налтрексонът, антагонист на опиоидните рецептори, блокира автоинхибирането на тези неврони. 54 В сравнение с плацебо (н = 752, загуба на тегло 1,3%), има около 5% по-голяма загуба на тегло с налтрексон/бупропион SR (н = 992, загуба на тегло 6,4%) при най-високата доза след 1 година, 55,56, което нараства до загуба на тегло от 9,3% (н = 482) на 1 година, когато се комбинира с интензивна модификация на поведението (плацебо 5,1%, н = 132). 57 Има малки, но статистически значими подобрения в плазмените нива на hsCRP, триглицериди, HDL и инсулинова резистентност, но неутрален ефект върху LDL холестерола и кръвното налягане. 55,56 Очаква се, че по-специално кръвното налягане ще се подобри с тази степен на загуба на тегло и по този начин трябва да се оценят вредните съдови ефекти на това лекарство. Няма данни относно ефекта му върху тромбозата или други възпалителни маркери и няма данни за сърдечно-съдови резултати.

Lorcaserin

Фентермин/топирамат ER

Глюкагоноподобни пептидни 1 рецепторни агонисти

Сърдечно-съдови резултати

Съществува също така предположението, че благоприятните ефекти на GLP-1 RA върху маркерите за сърдечно-съдови рискове могат да бъдат превърнати в подобрения в сърдечно-съдовия резултат с по-малко големи неблагоприятни сърдечно-съдови събития в сравнение с сравнителите, отбелязани при ретроспективен анализ на обединените данни. 73,74 Ефектът и действието на лираглутид при диабет: Оценка на резултатите от сърдечно-съдови резултати (LEADER), публикувано през юни 2016 г., отчита 22% намаление на сърдечно-съдовите смъртни случаи в групата на лираглутид в сравнение с плацебо (коефициент на риск (HR), 0,78; 95% доверителен интервал (CI), 0,66–0,97; стр = 0,007) и включваше пациенти със и без установено ССЗ. Средната загуба на тегло в лекуваната група в сравнение с плацебо е умерена при около 3 kg и може да се свърже с факта, че около 28% от лираглутидната група са започнали с някаква форма на инсулинова терапия по време на проучването. 75 Разширяването на тези резултати до кохорта без диабет може да бъде проблематично, но това със сигурност са обнадеждаващи резултати.

Бариатрична хирургия

Загуба на тегло и заместващи сърдечно-съдови маркери

Сърдечно-съдови резултати

Дискусия

Таблица 1. Обобщение на ефектите от интервенциите за отслабване върху теглото, възпалението, коагулацията и сърдечно-съдовите заболявания.

Таблица 1. Обобщение на ефектите от интервенциите за отслабване върху теглото, възпалението, коагулацията и сърдечно-съдовите заболявания.

Заключение

Процесите, които водят до ССЗ при затлъстяване, са многобройни, сложни и само частично разбрани, въпреки че доказателствената база непрекъснато се увеличава. Това, което е известно, е, че излишното ектопично затлъстяване води до IR в хепатоцитите, миоцитите и β-клетките на панкреаса, които изострят възпалителната и протромботична среда, създавайки перфектна буря за развитието на атеротромбоза и ССЗ. Стратегиите за отслабване, водещи до около 10% загуба на тегло, имат положителни ефекти върху това про-атеротромботично състояние, като намаляват възпалението, подобряват чувствителността към инсулин и намаляват потенциала на тромбоза, в допълнение към подобренията в други класически сърдечно-съдови рискови фактори като хипертония, хипергликемия и дислипидемия.

Както при лечението на диабет, успешното управление на теглото изисква индивидуален подход за постигане на клинично значима загуба на тегло (и последващо поддържане), като по този начин се подобрява кардиометаболитната дисфункция и качеството на живот. Основата на лечението трябва да включва постижима физическа активност за повишаване на кардиореспираторната годност, диетични промени, обхващащи диета в средиземноморски стил и намален размер на порцията. В много случаи ще е необходима прогресия към фармакотерапията и от наличните в момента медицински опции, GLP-1 RA, като допълнение към диетата и физическата активност, изглежда предлага най-голяма полза по отношение на загуба на тегло, повишена чувствителност към инсулин и подобряване на про -тромботични фактори, завършващи с намалена честота на ССЗ. Комбинирането на GLP-1 RA със SGLT2i при пациенти без диабет може също да бъде терапевтичен вариант в бъдеще.

За мнозина ще бъде по-подходящо лечението да се ескалира до бариатрична хирургия след промени в диетата и начина на живот и има аргумент за промяна на критериите за бариатрична хирургия с по-малко внимание върху ИТМ и повече към идентифициране на тези с метаболитни нарушения поради увеличените пропорции на висцерално затлъстяване например. Бариатричната хирургия е интервенцията, свързана с най-голяма степен на загуба на тегло, и която е важно да се поддържа в дългосрочен план, с последващо подобрение на ССЗ. Може да е недалновидно обаче да се концентрираме единствено върху ССЗ като критерий за операция, тъй като това може да игнорира вредното въздействие на затлъстяването върху риска от рак, артрита, психичното здраве и качеството на живот. Докато в Обединеното кралство обикновено се предлагат по-ефективни лекарства за отслабване, единственият начин за значително подобряване на здравето на пациенти, вече страдащи от затлъстяване и неговите усложнения, е да се увеличи количеството бариатрични операции, които се извършват, процедури, които са относително безопасни, с доказани дългосрочни ползи за здравето и положителна здравна икономика. 107

Декларация за конфликт на интереси
Авторът (ите) не декларира потенциален конфликт на интереси по отношение на изследванията, авторството и/или публикуването на тази статия.

Финансиране
Авторът (ите) не получи финансова подкрепа за изследването, авторството и/или публикуването на тази статия.