Дипен Динешкумар Пател

1 Медицинския факултет на Университета в Куинсланд, Клинично училище Окснер, Ню Орлиънс, Лос Анджелис

флуоксетин

Дейвид Галарно

1 Медицинския факултет на Университета в Куинсланд, Клинично училище Окснер, Ню Орлиънс, Лос Анджелис

2 Отдел по психиатрия, Фондация „Клиника Окснер“, Ню Орлиънс, Лос Анджелис

Резюме

Заден план:

Серотониновият синдром е рядко, но сериозно усложнение при лечение със серотонинергични агенти. В тежките си прояви може да настъпи смърт. Ранното разпознаване и агресивното управление са от решаващо значение за смекчаване на синдрома. Често презентацията може да бъде фина и лесна за пропускане.

Доклади за случая:

Представяме 2 случая на серотонинов синдром, наблюдавани в психиатричната служба за консултации в оживена академична болница. И двамата пациенти са имали благоприятни резултати поради ранното разпознаване и агресивното управление.

Заключение:

Лекарите трябва внимателно да обмислят и да изключат клиничната диагноза на серотонинов синдром, когато са представени при възбуден или объркан пациент, който приема серотонергични агенти.

ВЪВЕДЕНИЕ

Серотониновият синдром е рядко, но сериозно усложнение на лечението с някои психотропни лекарства, като инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRIs). Действителният риск от серотонинов синдром е труден за изчисляване; обаче Американската асоциация на центровете за контрол на отровите отчете 46 467 експозиции на SSRIs през 2011 г., от които 11 доведоха до смърт и 1757 имаха сериозни резултати. 1 Този доклад вероятно е недостатъчно представен и се предполага, че броят на действителните случаи надвишава броя на съобщените случаи. Серотониновият синдром често не се диагностицира по следните причини: представяне, характеризиращо се с леки симптоми, които се приписват погрешно на други често срещани странични ефекти от лечението, различни диагностични критерии и неправилно диагностициране на синдрома. Въпреки това, броят на съобщените случаи на серотонинов синдром се е увеличил, вероятно вследствие на широкото използване на серотонин-модифициращи лекарства и повишаване на осведомеността за синдрома. 2

Известно е, че множество фармакологични агенти причиняват серотонинов синдром. Най-често замесени са 3 класа психотропни лекарства, които повишават серотонина в синаптичната цепнатина: SSRI, трициклични антидепресанти (TCAs) и инхибитори на моноаминооксидазата (MAOI). 2 Други често срещани психотропни лекарства включват някои амфетамини като фентермин и избрани агенти, свързващи опиатни рецептори, като оксикодон, меперидин и трамадол. Антиеметичният ондансетрон, антихистаминният хлорфенирамин и стабилизаторът на настроението литий също са свързани с повишени нива на серотонин. 2 Незаконните лекарства за отдих като диетиламид на лизергинова киселина, метилендиоксиамфетамин и кокаин са замесени в причиняването на серотонинов синдром. В исторически план най-честата причина за синдрома е употребата на МАО в комбинация с други агенти. Тъй като обаче МАО-инхибиторите в момента се предписват с намалени нива, SSRI като флуоксетин сега са по-често замесени със серотонинов синдром. 1

След появата на SSRI, значителен брой серотонергични антидепресанти се предписват от общопрактикуващи лекари и специалисти, в допълнение към психиатрите. Следователно всички лекари трябва да са добре запознати със синдрома. Синдромът обикновено се появява, когато 2 или повече серотонинергични лекарства се предписват в комбинация, но може да се появи и в случаи на предозиране с едно лекарство. Представяме 2 случая, които са възникнали в непосредствена близост до натоварена психиатрична консултативна служба. Първият пациент е приел прекомерно количество от един агент (флуоксетин), а на втория пациент са му били предписани едновременно 2 агента (флуоксетин и ондансетрон). Нашата цел е да подчертаем необходимостта от повишена бдителност със серотонин-модифициращи лекарства и да подчертаем значението на понижаването на прага на диагноза за серотонинов синдром.

ДОКЛАД 1

15-годишна жена с 2-годишна психиатрична история на тежко депресивно разстройство, лекувана с 20 mg дневно флуоксетин, представена в спешното отделение (ED) с променен психически статус, гърчове, треперене и повръщане. Приблизително 3 часа преди представянето, пациентът приема 45-60 хапчета 20 mg флуоксетин след спор с баща си относно бивше гадже. Малко след предозирането тя се обадила на баща си и му разказала за хапчетата, които е пила. Бащата на пациента я откри, че активно се хваща и лежи до повръщане, съдържащо приблизително 10 частично усвоени хапчета. По-късно беше установено, че това е втората честота на повръщане, която е преживяла след поглъщането на хапчетата (първото е в тоалетната), което затруднява реалното приемане на хапчета със сигурност.

Първоначално пациентът е могъл да пие въглен, но в крайна сметка не е била в състояние да изпълнява командите, така че въгленът се прилага чрез назогастрална сонда. Тя също получи еднократна доза лоразепам (инжекция от 2 mg) и интравенозни (IV) течности (1000 mg 0,9% натриев хлорид [NaCl]).

Пациентът е преместен в педиатричното отделение за интензивно лечение (PICU). Нейните жизнени показатели се отличават с продължителна тахикардия (150-170 удара в минута), въпреки че пулсът й намалява от достигане на пода. Тя нямаше значителна треска. По време на последващия преглед тя се взираше безизразно в стената, не проследяваше добре и беше объркана. Зениците й бяха разширени, но реагираха на светлина. Тя беше трепереща и беше отбелязано, че има индуцируем клонус на левия крак, както и лека хиперрефлексия. Не е отбелязан очен клонус или скованост. Нейната презентация съответства на серотониновия синдром, който може да има по-продължителна продължителност при поглъщане на флуоксетин, вторично след удължения полуживот на лекарството. Тя е управлявана в PICU с IV течности (5% декстроза и 0,9% NaCl при 100 ml/h) и лоразепам (доза от 3 mg на всеки 4 часа). Ципрохептадин се счита за лечение на серотонинов синдром на пациента, но по това време не се прилага. Пациентът е наблюдаван отблизо за ригидност, спонтанен клонус, вегетативна нестабилност и хипертермия.

На 2-ия ден от приемането й пациентът има двустранен клонус сутрин и поради това му се прилага ципрохептадин (натоварваща доза от 12 mg и PRN 4 mg на всеки 6 часа). Бензодиазепините са подобрили сърдечната честота, кръвното налягане и треперенето, но тя остава тахикардична. Пациентът все още не е бил ориентиран към човек, място или време. Тя съобщава за халюцинации и е неорганизирана и развълнувана. Понякога имаше ясни периоди, когато можеше да отговаря на въпроси. Нейните интравенозни течности са намалени до 50 ml/h (5% декстроза и 0,9% NaCl). Бяхме загрижени, че пациентът може да е приемал многократни дози мелатонин и Midol, но повторен тест за ниво на ацетаминофен 18 часа постовердоза остава нисък.

На 3-ия ден симптомите на пациента се подобриха значително. Тя беше стабилизирана и психическият й статус се върна на изходно ниво с нормални жизнени показатели и нормални резултати от физически преглед. План за преместване в стационарно психиатрично отделение беше уреден и обсъден с пациентката и нейните родители. На следващата сутрин тя бе изчистена и прехвърлена във външно съоръжение.

ДОКЛАД ЗА СЛУЧАИ 2

17-годишен мъж с 1-месечна анамнеза за тежко депресивно разстройство, представен на ЕД с атаксия, неясна реч и миоклонични резки движения.

Първоначално пациентът е започнал с доза от 10 mg на ден флуоксетин по време на диагнозата. Приблизително 3 седмици преди представянето, той е приет в болница отвън за суицидни идеи. Докато беше там, той беше лекуван с флуоксетин 20 mg на ден и впоследствие дозата беше увеличена до 30 mg на ден 9 дни преди представянето в нашето съоръжение. Приблизително 5 дни преди приемането пациентът съобщава за генерализирана слабост, замаяност, летаргия и затруднено ходене. Той също така съобщи за гадене, непридружено от повръщане. Той се срещна с лекуващия лекар за тези симптоми и му беше предписан ондансетрон, който да се използва при необходимост от гадене. Симптомите на пациента продължават и той приема две дози от 4 mg ондансетрон 2 дни преди представянето и трета доза от 4 mg сутринта на прием в допълнение към дозата си флуоксетин. В този момент майката на пациента отбеляза, че слабостта на сина й се е влошила. Тя заяви, че очите му се въртят в главата му и той изпитва затруднения с говоренето и ходенето. Той имаше епизод на кратко безсъзнание, което тя описа като припадък. Той също така имаше чести потрепвания и дръпвания с необичайни позиции на ръцете и краката.

В ED пациентът е лекуван с еднократни дози лоразепам (1 mg) и ципрохептадин (12 mg), с облекчаване на симптомите. Той е приет в PICU с диагноза серотонинов синдром и е продължен с лоразепам (1 mg два пъти дневно) и ципрохептадин (8 mg четири пъти дневно). Пациентът имаше миоклонични тръпки на цялото тяло на всеки 20 секунди. Жизнените му показатели бяха стабилни. По време на физически преглед той има миоклонични резки в отговор на движения на крайниците си и силата му намалява в световен мащаб. Той не е имал объркване, хиперрефлексия, устойчив клонус, мускулна ригидност или аномалия на тонуса.

На 2-ия ден от приемането жизнените показатели на пациента остават стабилни и не се забелязва хипертермия. Пациентът продължава да има периодични потрепвания, главно в краката, но без други симптоми. Консултиран е персонал на психиатрията и пациентът изразява анхедония, депресивно настроение и нарушения на съня и апетита, но отрича суицидни идеи. Приложен му е миртазапин (7,5 mg на вечер). Пациентът слезе на пода в стабилно състояние.

На 3-ия ден от постъпването пациентът продължи да се подобрява и нямаше по-нататъшно миоклонично дръпване или потрепване. На 4 и 5 ден обаче той съобщава за тежко двустранно главоболие с фронтална чувствителност и фоточувствителност. Консултиран е неврологичен персонал и е установено, че главоболието вероятно е свързано с психиатричната му презентация. Пациентът е лекуван с напроксен (250 mg два пъти дневно, ако е необходимо) и кеторолак (30 mg) по различни поводи с облекчение. Ние разгледахме първоначалното представяне на пациента, както и последващото му главоболие, резултат от предразположението му към високоамплитуден отговор на SSRIs. Той беше описал история на незначителни реакции към други лекарства без рецепта. Пациентът вероятно е бърз метаболизатор на някои цитохром Р450 ензими, които участват в катаболния път на много лекарства, включително флуоксетин. Проведено е фармакогеномично тестване на ензимната система на пациента цитохром Р450, но резултатите са неизвестни. В крайна сметка главоболието му отшумя и той беше изписан у дома.

ДИСКУСИЯ

Серотонинът е невротрансмитер, намиращ се предимно в невроните, разположени в ядрата на raphe. Той играе основна роля в циклите сън-будност, настроение, емоции и терморегулация. Известно е, че серотониновите рецептори имат роля в множество психиатрични и медицински състояния, включително депресия и тревожност. Модифицирането на нивата на серотонин в мозъка е свързано с лечението на тези състояния. Въпреки това, терапевтичните дози лекарства, предназначени да повишат нивата на серотонин, могат да свръхстимулират серотониновите рецептори и да причинят серотонинов синдром. 3

Серотонинът е моноамин, съставен от странична верига на карбоксиламид, прикрепена към индолов пръстен. Серотонинът се синтезира от основната аминокиселина триптофан в двуетапен процес, като триптофан хидроксилазата функционира като ензим, ограничаващ скоростта при неговото производство. Има 2 различни изоформи на триптофан хидроксилаза. 4 Триптофан хидроксилаза 1 се намира предимно в периферната тъкан, докато триптофан хидроксилаза 2 е преобладаващата изоформа в мозъка. 3 След синтеза серотонинът се съхранява в синаптични везикули и се освобождава в синаптичната цепнатина чрез екзоцитоза, където може да се свърже с пресинаптичните и постсинаптичните серотонинови рецептори. Възможно е и обратното поемане на извънклетъчния серотонин от пресинаптичния неврон. Серотонинът регулира собствения си синтез чрез инхибиторни авторецептори. Серотонинът се метаболизира в 2 стъпки: окислително дезаминиране чрез моноаминооксидаза, което дава 5-хидроксииндол-3-ацеталдехид и по-нататъшно окисляване от алдехид дехидрогеназа до 5-хидроксииндолецетна киселина. 4

Невроните, които синтезират серотонин, образуват 9 отделни области в ядрата raphe, разположени в мозъчния ствол. Тези популации се наричат ​​B1-B9. Тези серотонинови неврони се проектират широко, инервирайки много региони в невраксиса. Каудалните клетъчни групи, B1-B4, осигуряват първичните низходящи серотонинови проекции, които се проектират към гръбначния мозък, медулата, моста, средния мозък и малкия мозък. Ростралните клетъчни групи, B5-B9, пораждат първичните възходящи проекции. Тези проекции водят до предния мозък, амигдалата, таламуса, хипоталамуса и стриаталните и кортикалните проекции. 3,5

Серотониновият синдром е резултат от свръхстимулация на 5-HT1A рецептори. Триадата на внезапни когнитивни промени, автономна нестабилност и нервно-мускулни промени характеризира синдрома. Симптомите могат да включват всяка комбинация от хипертермия, тахикардия, диафореза, объркване, хиперрефлексия, скованост, треперене, възбуда, безпокойство, кома, гадене, диария, зачервяване и миоклонус. 7 Началото на тези симптоми може да варира, въпреки че те обикновено се появяват в рамките на 24 часа след повишена доза серотонин повишаващи лекарства. Флуоксетинът и неговият метаболит норфлуоксетин имат по-дълъг полуживот (съответно 1 седмица и 2,5 седмици) в сравнение с други SSRI и могат да предизвикат серотонинов синдром, дори ако са преустановени 5 седмици преди началото на друг серотонинергичен агент. Флуоксетин може да причини симптоми, които продължават от дни до седмици - дори и при лечение. 8,9

Диагностичните критерии за серотонинов синдром са критериите за серотонинова токсичност на Hunter. Тази диагноза изисква използването на серотонергичен агент плюс 1 от 5 от следните критерии: (1) спонтанен клонус, (2) индуцируем клонус плюс възбуда или диафореза, (3) очен клонус плюс възбуда или диафореза, (4) тремор и хиперрефлексия, и (5) хипертония и температура> 38 ° C с очен или индуцируем клонус. Най-важните критерии за диагностика са клонус и хиперрефлексия. Тежката мускулна ригидност може да прикрие тези симптоми. 2,8 При най-тежката форма на серотонинов синдром може да настъпи дихателна недостатъчност и смърт. В допълнение към изброените по-горе клинични симптоми, редица лабораторни отклонения могат да са показателни за серотониновия синдром, включително левкоцитоза, ниско ниво на бикарбонат, повишено ниво на креатинин и повишени трансаминази. Не съществува връзка между серумните концентрации на серотонин и тежестта на синдрома. 9

Управлението на синдрома варира в зависимост от тежестта. За леки симптоми обикновено са достатъчни преустановяване на нарушителите и осигуряване на поддържаща грижа. Целта е да се стабилизират жизнените показатели и да се осигурят мерки за охлаждане. В случаите на леко възбуда, треска или хипертония може да се използва ниска доза бензодиазепин като диазепам, заедно с наблюдение в продължение на поне 6 часа. За умерен серотонинов синдром, например ако температурата на пациента е> 40 ° C или има данни за очен клонус, възбуда или хиперактивни чревни звуци, могат да се използват бензодиазепини и да се добави ципрохептадин. Препоръчва се също прием в болницата за сърдечно наблюдение. При тежки случаи с драматични промени в пулса и кръвното налягане или с мускулна ригидност, есмолол или нитропрусид могат да се използват заедно със седация и парализа с недеполяризиращи агенти. Трябва да се обмисли приемането на интубация и интензивно лечение. 2,9

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тези 2 случая илюстрират често срещани прояви на серотонинов синдром, проявяващ се с флуоксетин, самостоятелно или в комбинация с друг серотонинергичен агент. И двамата пациенти са имали благоприятни резултати поради ранното разпознаване и агресивното управление. Лекарите трябва внимателно да обмислят и да изключат клиничната диагноза на серотонинов синдром, когато са представени при възбуден или объркан пациент, който приема серотонергични лекарства.

ПРИЗНАВАНИЯ

Авторите нямат финансов или имуществен интерес към предмета на тази статия.