Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния

Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния

Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093 === Потърсете още статии от този автор

Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния

Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния

Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093 === Потърсете още статии от този автор

Вижте статията на страница 86

Потенциален конфликт на интереси: Няма какво да се докладва.

N-терминалната киназа c-Jun (JNK) е член на еволюционно запазено подсемейство на активирани от митоген протеинкинази (MAPKs). JNK регулира различни клетъчни отговори като диференциация, пролиферация, миграция, имунна реакция и клетъчна смърт в отговор на разнообразен набор от извънклетъчни стимули. 1 Делецията на гени и фармакологичните интервенции разкриват, че JNK сигнализирането е необходимо за остро хепатоцелуларно увреждане, чернодробна регенерация и канцерогенеза. 2-7 В допълнение, JNK играе централна роля при затлъстяването и инсулиновата резистентност. 8 Следователно JNK привлече вниманието като ключов регулатор в патогенезата на неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD).

Съкращения

AP-1, активаторен протеин-1; ASO, антисмислен олигонуклеотид; ER, ендоплазмен ретикулум; FFA, свободни мастни киселини; IRS, субстрат на инсулиновия рецептор; JNK, c-юни N-терминална киназа; MAPK, активирана от митоген протеинкиназа; NAFLD, неалкохолна мастна чернодробна болест; NASH, неалкохолен стеатохепатит; NF κB, ядрен фактор κB; TNF-α, фактор на туморна некроза-α.

киназа

Множество роли на JNK изоформи в патогенезата на NAFLD. В условията на системна инсулинова резистентност, хиперинсулинемията и хиперлипидемията допринасят за развитието на чернодробна стеатоза чрез de novo липогенеза и съответно увеличен поток на FFA към черния дроб. Индуцираният от стеатоза оксидативен стрес, ER стрес и липидна пероксидация активират JNK. Както JNK1, така и JNK2 причиняват чернодробна инсулинова резистентност чрез сериново фосфорилиране на IRS-1 и IRS-2, докато само JNK1 предизвиква стеатоза. Оксидативният стрес и провъзпалителните цитокини медиират увреждането на хепатоцитите чрез активиране на JNK. JNK1 и JNK2 косвено активират каспаза-8. JNK2 също играе цитопротективна функция, като инхибира Bim-зависимия митохондриален път на апоптоза. JNK насърчава развитието на възпаление чрез AP-1-зависима транскрипция. JNK1 във възпалителните клетки насърчава възпалението.

По този начин и двете JNK изоформи играят критична роля във всяка стъпка на инсулинова резистентност, чернодробна стеатоза, чернодробно увреждане и възпаление в патогенезата на NAFLD. Статията на Singh et al. предоставя нова представа за функциите на JNK изоформите в множество стъпки от патогенезата на NAFLD чрез използване на ASO нокдаун система в допълнение към нокаут мишки. По-специално, констатацията, че аблация на JNK1 е ефективна при лечението на установена инсулинова резистентност и чернодробна стеатоза, докато аблация на JNK2 влошава чернодробното увреждане, е изключително важна при проучването на бъдещата терапия. Това повдига тревога за безразборното инхибиране на JNK и подчертава, че селективното инхибиране на изоформата JNK1 може да бъде много ефективно лечение на NAFLD. В същото време възникват нови въпроси от изследванията на Сингх и колегите. Как JNK изоформите регулират липогенезата в черния дроб? Компенсират ли се изоформите една друга, когато една от тях е съборена? Необходима ли е специфична за клетъчната линия аблация на JNK1 за терапия с NAFLD? По-нататъшното разработване на специфични за времето и специфични за клетъчната линия нокдаун системи ще даде отговори на тези въпроси и допълнително ще разшири възможността за терапия с насочена изоформа JNK.

Благодарности

Благодарим на д-р Джеролд М. Олефски, Калифорнийски университет, Сан Диего, за полезни дискусии.