Искате ли да живеете по-дълъг живот в добро здраве? Простите практики могат да имат някакво значение, като упражнения или ограничаване на калориите. Но в дългосрочен план всичко, което наистина има значение, е напредъкът в медицината: изграждане на нови класове терапия за възстановяване и обръщане на известните първопричини за стареенето. Колкото по-скоро пристигнат тези лечения, толкова повече животи ще бъдат спасени. Разберете как да помогнете »

причиняват

Стареещите клетки причиняват значителна част от последиците от диабет тип 2

За преобладаващото мнозинство от пациентите диабет тип 2 е самостоятелно състояние. Това е последица от излишната висцерална мастна тъкан, натрупана и задържана през годините. Този вид мазнини са метаболитно активни и нарушават работата на метаболизма по начини, които ускоряват прогресирането на много аспекти на стареенето и свързаните с възрастта заболявания. Дори доста късно в прогресията на състоянието, пациентите могат ефективно да върнат диабет тип 2 и неговите последици чрез използването на продължителна нискокалорична диета и последваща загуба на тегло. Това, че повече хора не правят това, е доста отварящо очите, като се има предвид, че алтернативата са неприятни лекарства, странични ефекти и продължаването на болестния процес, водещ до ранна смърт.

Един от основните начини, по които висцералните мазнини причиняват вреда, е чрез повишени нива на хронично възпаление. Възпалението е необходима част от имунния отговор на патогени и наранявания, при условие че трае само кратко време. Но когато работи непрекъснато, това води до значителна дисфункция в поддържането и възстановяването на тъканите и ускорява болестните процеси при всички често срещани състояния, свързани с възрастта. Висцералната мастна тъкан може да предизвика възпаление по много начини: тъй като мастните клетки отделят сигнали, подобни на тези на заразените клетки; мастните клетки са склонни да произвеждат остатъци от ДНК, които могат да провокират имунната система; и, от значение за изследванията, отбелязани тук, по-големи количества мастна тъкан насърчават създаването на по-голям брой стареещи клетки.

Натрупването на трайни остаряващи клетки във всички тъкани на тялото е една от основните причини за стареенето. Клетките стареят в голям брой постоянно, ден след ден, до голяма степен в резултат на соматични клетки, достигащи лимита на Hayflick за репликация. Клетките също могат да станат стареещи в резултат на нараняване, увреждане на ДНК, токсична среда и сигналите на други, намиращи се наблизо стареещи клетки. Почти всички стареещи клетки бързо се унищожават, или се саморазрушават чрез апоптоза, или се отстраняват от имунната система. Малката фракция, която избягва тази съдба, допринася за стареенето. Те до голяма степен постигат този край чрез мощна комбинация от секретирани сигнали, които стимулират хронично възпаление, разрушително преустройство на околния извънклетъчен матрикс и променено поведение в нормалните клетки. Където и да виждаме хронично възпаление при стареене, трябва да мислим за застаряващи клетки.

За щастие, сенолитичните терапии за селективно унищожаване на стареещите клетки са в процес на активно развитие. Нови биотехнологични компании и програми за развитие пристигат редовно в тази част на индустрията и вече е налице значително и нарастващо количество финансиране за тази работа. Дори по-добре, редица евтини, лесно получени лекарства и други съединения (като комбинация дазатиниб и кверцетин, физетин, пиперлонгумин и пептид FOXO4-DRI) показват, че премахват справедлива част от остаряващите клетки при проучвания върху животни . В момента някои са в първоначални човешки изпитания. Всеки по-възрастен човек, страдащ от едно или повече от многото свързани с възрастта състояния, които изглежда се поддържат активно и се управляват от остаряващи клетки и който желае отговорно да експериментира със сенолитици, със сигурност може да го направи само с малко знания и усилия. Това са интересни времена.

Възпалението и дисфункцията на мастната тъкан причиняват част от инсулиновата резистентност при затлъстелите хора. В много случаи тази дисфункция се причинява от застаряващи клетки, за които вече е доказано, че са отговорни за състояния, свързани със стареенето и заболяванията, включително остеопороза, мускулна слабост, нервна дегенерация и сърдечни заболявания. Тези клетки се натрупват и в мастните тъкани на хора със затлъстяване и диабет и мишки.

В това проучване изследователите, използвайки генетично модифицирани мишки и диви (нормални) мишки, отстраниха стареещите клетки по два начина: чрез причиняване на генетично медиирана клетъчна смърт и чрез прилагане на комбинация от сенолитични лекарства. Сенолитичните лекарства селективно убиват старите клетки, но не и нормалните клетки. Резултатът: нивата на глюкоза и инсулиновата чувствителност се подобриха. Мишките също показаха спад на възпалителните фактори и връщане към нормалната функция на мастните клетки. Сенолитичните лекарства също предизвикаха подобрена бъбречна и сърдечна функция, и двете са често срещани усложнения на диабета.

Клетъчното стареене е клетъчна съдба, която включва пролиферативен арест и придобиване на свързан с провъзпалителното стареене секреторен фенотип (SASP). Въпреки че стареещите клетки съществуват в относително малък брой във всяка конкретна тъкан, те са свързани с множество заболявания на стареенето и се очертават като полезни терапевтични цели за свързани с възрастта заболявания, включително сърдечно-съдови заболявания, белодробна фиброза, невродегенерация и остеопороза. Редица стимули, включително потенциално онкогенни, възпалителни, свързани с увреждане и метаболитни стимули, могат да предизвикат реакция на стареене. Предполага се, че компонентите на SASP, секретирани от стареещи клетки, получени от мастна тъкан, осигуряват инсулинова резистентност на метаболитните тъкани, инхибират адипогенезата и привличат имунни клетки, които могат да влошат инсулиновата резистентност. Тук определихме дали премахването на застаряващи клетки в контекста на затлъстяването подобрява метаболитните фенотипове.

Наскоро бяха идентифицирани лекарства, които намаляват преференциално бремето на старите клетки, наречени сенолитици. Открихме първите сенолитици въз основа на нашето наблюдение, че застаряващите клетки разчитат на няколко пътища за оцеляване, за да осигурят резистентност към техните про-апоптотични SASP и вътреклетъчни сигнали за увреждане на клетките. Знаейки това, ние идентифицирахме дазатиниб (D) и кверцетин (Q) като перорално биоактивни лекарства, които преходно насочват тези пътища за оцеляване, за да индуцират предимно апоптоза в стареещите клетки.

Използвахме комбинацията от D плюс Q (D + Q) в нашите изследвания по следните причини. (а) В нашите ръце досега нито един разследван сенолитик не е насочен към всички видове стареещи клетки. Например, за разлика от навитоклакс (ABT263), fisetin, A1331852, A1155463 или Q самостоятелно, D селективно се насочва към възрастни мастни предшественици, ключов тип клетки за мастната тъкан и метаболитната функция. (b) От друга страна, Q, за разлика от D, е ефективен срещу застаряващи ендотелни клетки, клетъчен тип, замесен в съдови усложнения на диабета. (c) D + Q е ефективен за облекчаване на множество нарушения, свързани с възрастта и стареенето, включително много от тях, които са чести усложнения или съпътстващи заболявания на диабета при предклинични животински модели.

Тук показваме, че намаляването на стареещата клетъчна тежест при затлъстели мишки, чрез активиране на индуцируеми от лекарството гени за "самоубийство", задвижвани от промотора p16Ink4a, или чрез лечение със сенолитични агенти, облекчава метаболитната и мастната дисфункция. Тези сенолитични интервенции подобряват глюкозния толеранс, повишават инсулиновата чувствителност, намаляват циркулиращите възпалителни медиатори и насърчават адипогенезата при затлъстели мишки. Елиминирането на стареещите клетки също предотвратява миграцията на трансплантирани моноцити във вътрешнокоремната мастна тъкан и намалява броя на макрофагите в тази тъкан. В допълнение, микроалбуминурията, бъбречната функция на подоцитите и сърдечната диастолна функция се подобряват със сенолитична терапия. Нашите резултати включват клетъчното стареене като причинен фактор при свързано със затлъстяването възпаление и метаболитни нарушения и показват, че нововъзникващите сенолитични агенти обещават за лечение на метаболитна дисфункция, свързана със затлъстяването и нейните усложнения.