Син Ли

1 Катедра по епидемиология, Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс, САЩ

пигментация

Лиминг Лианг

1 Катедра по епидемиология, Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс, САЩ

2 Катедра по биостатистика, Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс, САЩ

Мингфън Джанг

3 Департамент по дерматология, Болница Brigham and Women’s, Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс, САЩ

Fengju Song

4 Катедра по епидемиология, Медицински университет в Тиендзин, Институт за ракови заболявания и болница, Тиендзин, Китай

Хонгмей Нан

5 Отдел по епидемиология на рака, Катедра по епидемиология и обществено здраве, Медицински факултет на Университета в Мериленд, Балтимор, Мериленд, САЩ

Li-E Wang

6 Катедра по епидемиология, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ

Qingyi Wei

6 Катедра по епидемиология, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ

Джефри Е. Лий

7 Катедра по хирургична онкология, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ

Кристофър И. Амос

8 Катедра по общностна и семейна медицина, Медицинско училище Geisel, колеж Dartmouth, Хановер, Ню Хемпшир, САЩ

Абрар А. Куреши

3 Департамент по дерматология, Болница Brigham and Women’s, Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс, САЩ

9 Чанинг Отдел по мрежова медицина, Медицински отдел, Болница Brigham and Women’s и Медицинско училище в Харвард, Бостън, Масачузетс, САЩ

Джали Хан

1 Катедра по епидемиология, Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс, САЩ

3 Департамент по дерматология, Болница Brigham and Women’s, Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс, САЩ

9 Чанинг Отдел по мрежова медицина, Медицински отдел, Болница Brigham and Women’s и Медицинско училище в Харвард, Бостън, Масачузетс, САЩ

Свързани данни

Резюме

Въведение

Затлъстяването е резултат от взаимодействие между генетични и екологични фактори. Докато прекомерният енергиен прием и липсата на физическа активност причиняват затлъстяване, генетичните фактори играят важна роля за придаване на податливост на чертата. Пигментацията е черта с висока наследственост и значителни вариации в общата популация (Frisancho et al. 1981; Harrison and Owen 1964). Типичните видими характеристики на пигментацията при човека включват способност за тен, цвят на косата, цвят на кожата и цвят на очите, чиято регулация включва шепа пигментационни гени (Gerstenblith et al. 2010; Nan et al. 2009b).

Фармакологичните и генетични проучвания демонстрират ролята на меланокортините в различни физиологични функции, включително енергийна хомеостаза и пигментация, което предполага възможна генетична връзка между тези два фенотипа (Gantz и Fong 2003). Меланоцитостимулиращите хормони (MSHs), получени от молекула-прекурсор, известна като про-опиомеланокортин (POMC) протеин, упражняват своите многобройни биологични ефекти чрез свързване и активиране на меланокортиновите рецептори (MCR), които принадлежат към семейството на G-протеин-свързани седем трансмембранни рецептори (Gantz и Fong 2003). MC1R се изразява в меланоцити, където α-MSH сигнализира чрез него, за да определи пигментацията на кожата и косата (Rees 2003, 2004). MC4R се експресира предимно в хипоталамуса и участва в регулирането на хранителното поведение, енергийната хомеостаза и развитието на затлъстяването (Adan et al. 2003; Getting 2006). Към днешна дата са клонирани и идентифицирани пет MCR, сред които има хомология с висока последователност със споделен сигнален път (Cone 2006).

Доказателствата за генетична връзка между затлъстяването и пигментацията могат да бъдат проследени от много рано, когато учените откриват, че доминиращите мутации на гена на агути водят до жълта козина, затлъстяване при възрастни, инсулинова резистентност и повишена податливост на рак при мишки (Danforth 2012; DICKIES 1962; Heston and Vlahakis 1961, 1968; Yen et al. 1994). Освен това, през 1998 г. Krude et al. демонстрира, че затлъстяването в началото е корелирало с червения цвят на косата при двама пациенти с POMC мутации (Krude et al. 1998). Пациентите са имали мутация, която или пречи на синтеза на α-MSH, или премахва POMC транслацията. Съвсем наскоро беше показано, че PPAR-γ коактиваторите, ключови регулатори на енергийния метаболизъм, регулират транскрипцията на MITF и производството на меланин в отговор на α-MSH в меланоцитите и генетичните варианти на PPAR-γ коактиваторите са свързани с човешки тен, което осигурява нова връзка между енергийния метаболизъм и образуването на пигменти (Shoag et al. 2012).

За да разберем по-добре връзката между затлъстяването и човешката пигментация на генетично ниво, проведохме поредица от анализи, за да изследваме връзката между локусите на чувствителност към затлъстяване, идентифицирани от проучванията за асоцииране в целия геном (GWAS) и фенотипите на човешката пигментация (цвят на косата и способност за потъмняване) . Също така оценихме връзката между тези локуси, свързани със затлъстяването, и риска от меланом.

Материали и методи

Проучвайте популация

Първо оценихме връзката между SNP на затлъстяването и пигментни фенотипове в пет предишни проучвания за контрол на случаите, вложени в рамките на Проучването за здравни сестри (NHS) и Проучването за здравни специалисти (HPFS), включително едно проучване за контрол на случаите на инвазивен рак на гърдата след менопауза, две проучвания за контрол на случая на диабет тип 2 и две проучвания за контрол на случаите на коронарна болест на сърцето. Поради факта, че ракът на гърдата, диабетът тип 2 и коронарната болест на сърцето са свързани със затлъстяването, ние изключихме всички случаи и направихме анализа само сред 5876 контроли. Протоколът за изследването е одобрен от Институционалния съвет за преглед на Brigham and Women’s Hospital и Харвардското училище за обществено здраве. След това оценихме връзката между FTO SNPs и риска от меланом сред 1804 случая и 1026 контроли в проучването за контрол на меланома на MD Anderson Cancer Center. [Вж. Допълнителен материал за повече информация относно изследваната популация, лабораторни анализи, приписване и контрол на качеството]

Избор на SNP и изчисляване на генетичен резултат

статистически анализи

Резултати

Характеристики на участниците в проучването

Информацията за пигментационните фенотипове и ИТМ е представена в таблица 1. Разпределението на цвета на косата, способността за тен и ИТМ е сходно между мъжете и жените.