Юджи Мацудзава

* 1 болница Сумитомо, Осака, Япония

* 2 заслужил професор от университета в Осака

Резюме

В тази обзорна статия бих искал да обсъдя механизма на свързаните със стила на живот заболявания, като се съсредоточа върху дисрегулацията на адипонектин, свързана със затлъстяването, особено висцералното затлъстяване.

Разпределение на мазнините и заболеваемост от затлъстяване

Съвременните цивилизовани страни предоставят все по-голям брой възможности за преяждане и намалено мускулно натоварване, където често срещаните здравословни проблеми са тясно свързани с това свръх-хранително състояние и неговото типично последствие, затлъстяването. Предишни проучвания върху заболеваемостта от затлъстяване обаче показват, че тежестта на свързаните със затлъстяването заболявания като захарен диабет, липидни нарушения и сърдечно-съдови заболявания не е задължително да корелира с степента на натрупване на телесни мазнини, но тя е тясно свързана с разпределението на телесните мазнини. Предложени са няколко класификации на затлъстяването по отношение на разпределението на телесните мазнини, за да се разграничат възможните механизми на заболявания, свързани със затлъстяването. Древен японски художник показа страхотен поглед върху заболеваемостта от затлъстяване преди 800 години, когато нарисува снимка на затлъстела жена със заглавие „Много затлъстела жена, която трудно може да ходи“ (фиг. 1) в стария японски свитък с картина „Ямай Зоши “, което означава илюстриран свитък за различни заболявания. Сравнявайки фигурата на тялото на затлъстело момиче, нарисувано от известния Реноар, тя е отбелязала затлъстяване в корема.

тъкан

Високорисково затлъстяване (вляво) и нискорисково затлъстяване (вдясно) в класическите картини.

В края на 40-те години проф. Vague отбелязва, че „излишъкът на мазнини е опасен поради метаболитните си усложнения и жената обикновено има два пъти повече мастна маса от мъжа, т.е. масата на затлъстелия мъж. Въпреки че често затлъстява мъж или е по-дебела, тя умира по-късно и по-рядко от метаболитни усложнения на затлъстяването. " След това той предлага класификация на затлъстяването на андроиден тип и гиноиден тип през 1947 г. 1) Неговата класификация се основава на брахио-феморалното адипомускулно съотношение (BFAMR) и субектите с по-висок BFAM са определени като андроиден тип, при които метаболитните усложнения са повече преобладаващо. Въпреки че класификацията му не е съвсем същата като настоящата, той несъмнено е пионер в признаването за високорисково затлъстяване въз основа на разпределението на мазнините.

В началото на 80-те години проф. Björntorp предлага класификация между централното затлъстяване и периферното затлъстяване, а проф. Kissebah предлага класификация между затлъстяването на горния сегмент на тялото и затлъстяването в долния част на тялото въз основа на съотношението талия/ханш. 2), 3) Нашата група разработи метода за анализ на мазнини, използвайки CT сканиране, което ни позволи да анализираме мастните тъкани в телесната кухина през 1983 г. и забелязахме, че има значително различие в разпределението на мазнините между подкожната мастна тъкан и интраабдоминалната висцерална мазнина. (Фиг. 2) 4)

Отбелязана вариация на разпределението на мазнините между интраабдоминалната кухина и подкожната тъкан. 4)

Висцерално натрупване на мазнини и метаболитни или сърдечно-съдови заболявания

Използвайки метод на CT сканиране за анализ на мазнини, ние демонстрирахме приноса на висцералното натрупване на мазнини за развитието на метаболитни нарушения, включително непоносимост към глюкоза и хиперлипидемия. Например, висцералната мастна област, определена чрез CT, корелира значително с площта на глюкозата след орален тест за толерантност към глюкоза и с нивата на холестерола и триглицеридите. 5), 6) Натрупването на висцерална мазнина е свързано не само с количествени промени в серумните липиди и липопротеини, но и с качествени промени в липопротеините, като малки плътни LDL. Проучвания върху усвояването на глюкоза в мускулите, докладвани от Kissebah et al. 7) и методът на плазмената глюкоза в стационарно състояние от нашата група, 8) ясно показват, че затлъстяването на висцералните мазнини има по-голяма инсулинова резистентност от затлъстяването на подкожната мазнина.

В допълнение към тези метаболитни нарушения, ние демонстрирахме, че при жените в пременопауза натрупването на висцерални мазнини корелира тясно със систолното кръвно налягане. 9) При хора с хипертония съобщаваме за тясна връзка между степента на намаляване на висцералната мастна тъкан, а не на намаляване на подкожната мастна тъкан и понижаване на кръвното налягане след намаляване на теглото.

Висцералното натрупване на мазнини е свързано с развитието на сърдечно-съдови рискове, споменати по-горе, и може да е пряко свързано с развитието на сърдечно-съдови заболявания. Няколко проучвания, включително нашето, показват, че висцералното затлъстяване, определено чрез CT сканиране, е свързано с коронарна артериална болест дори при лица с леко затлъстяване. 10) Натрупването на висцерална мастна тъкан също е свързано с развитието на сърдечна дисфункция и синдром на сънна апнея. 11), 12) От тези доказателства можем да заключим, че натрупването на висцерална мазнина е основен риск от сърдечно-съдови заболявания, както и от метаболитни заболявания. (Фиг. 3)

Висцералното натрупване на мазнини е свързано с различни заболявания.

Синдром на висцералните мазнини и метаболитен синдром

Понятието за адипоцитокини

За да изясним молекулярния механизъм на свързаните с висцералните мазнини заболявания, особено тези при метаболитния синдром, ние изследвахме биологичните характеристики на висцералната мастна тъкан и подкожната мастна тъкан чрез анализ на генния експресионен профил в сравнение с този на други мезенхимни клетки. Ние систематично анализирахме активни гени чрез конструиране на 3'-насочена комплементарна ДНК библиотека, в която популацията на РНК пратеника беше вярно отразена. Открихме неочаквано висока честота на гените, кодиращи секретарните протеини в мастната тъкан, повечето от които са важни биоактивни вещества. От генната група, класифицирана по функции и субклетъчна локализация, приблизително 20% от всички гени в подкожната мастна тъкан кодират секреторни протеини. Тази честота се повишава до около 30% във висцералната мастна тъкан. (Фиг. 4) Класифицирахме тези биоактивни вещества, получени от мастна тъкан, като адипоцитокини. (Фиг. 5)

Профил на разпределение на генни групи, изразени във висцерална мастна тъкан и подкожна мазнина. 44)

Понятие за адипоцитокини.

Адипоцитокини и заболявания

Установихме, че гените, кодиращи инхибитор на плазминогенен активатор тип 1 (PAI-1) и хепарин свързващ растежен фактор, подобен на епидермален растежен фактор, са силно експресирани в мастната тъкан. 16), 17) Концентрациите на РНК на пратеника PAI-1 са се увеличили до 10 пъти във висцералната мастна тъкан по време на развитието на натрупване на мазнини при плъхове с вентромедиални хипоталамусни лезии, което е експериментален животински модел на затлъстяване В подкожната мастна тъкан концентрациите остават непроменени. В допълнение към животинския модел, ние демонстрирахме, че плазмените нива на PAI-1 са значително корелирани с висцералното затлъстяване, оценено чрез CT сканиране, при хора. (Фиг. 6) Циркулиращият PAI-1 се счита за силен рисков фактор за тромботични заболявания, включително остър миокарден инфаркт, при метаболитен синдром. 18) Свързващият хепарин епидермален растежен фактор, растежен фактор, мощен фактор за пролиферация на гладко-мускулни клетки, секретиран от натрупана мастна тъкан, също може да има известно значение за ремоделиране на съдовете при затлъстяване. Съобщава се също, че туморният некротичен фактор-α се секретира от мастната тъкан и предизвиква инсулинова резистентност от д-р Hotamisligil. 19)

Корелация между висцералното затлъстяване и плазмените нива на адипонектин и PAI-1. 44)

Откриване на адипонектин и неговото клинично значение

Когато стартирахме цялостния генетичен анализ на човешката мастна тъкан, 40% от експресираните гени бяха неизвестни досега гени. Генът, експресиран най-много в мастната тъкан, която ние нарекохме най-разпространената генна транскрипция-1, apM-1, беше нов ген. 20) Молекулата, кодирана от apM-1, притежава сигнален пептид, колаген-подобен мотив и глобуларен домейн и има забележителна хомология с колаген X, VIII и комплементарен фактор C1q. Този протеин присъства в плазмата в уникална мултимерна форма, която е по-активна от нискомолекулната форма. (Фиг. 7) Ние нарекохме този колаген-подобен протеин адипонектин. Мишият хомолог на адипонектин е клониран като ACRP30. 21) Установихме метода за измерване на плазмените нива на адипонектин, използвайки ензимно-свързан имуносорбентен анализ. Средните нива на адипонектин в човешката плазма са изключително високи - до 5–10 μg/ml. 22) Плазмените концентрации са в отрицателна корелация с висцералното затлъстяване, докато PAI-1 се увеличава с натрупване на висцерална мазнина, както беше споменато по-горе. (Фиг. 6)

Адипо-специфичен колаген-подобен протеин, адипонектин.

Механизмът, чрез който плазмените нива се намаляват при лица с висцерално натрупване на мазнини, все още не е изяснен. Съвместното култивиране с висцерална мазнина инхибира секрецията на адипонектин от подкожните адипоцити. Това откритие предполага, че някои инхибиращи фактори за синтеза или секрецията на адипонектин се секретират от висцералната мастна тъкан. 23) Съобщава се, че тумор-некрозис фактор-а е силен инхибитор на промоторната активност на адипонектин. 24) Отрицателната корелация между висцералната адипозност и нивата на адипонектин може да се обясни с повишената секреция на този цитокин от натрупаната висцерална мазнина като поне един механизъм.

Концентрациите на адипонектин в плазмата са по-ниски при хора, които имат захарен диабет тип 2, отколкото при контролите, съответстващи на ИТМ. 25) Доказано е, че плазмените концентрации корелират силно с инсулиновата чувствителност, което предполага, че ниските плазмени концентрации са свързани с инсулиновата резистентност. 26) В проучване на индианците от Пима, хората с високи нива на адипонектин са по-малко склонни от тези с ниски концентрации да развият диабет тип 2. Поради това високата концентрация на адипонектин беше забележителен защитен фактор срещу развитието на диабет тип 2. 27)

Проучванията върху нокаутиращи мишки с адипонектин подкрепят наблюденията при хора. KO мишките не показват специфичен фенотип, когато се хранят с нормална диета, но диетата с високо съдържание на захароза и мазнини предизвиква значително повишаване на плазмените нива на глюкоза и инсулин. Забележителна инсулинова резистентност, изчислена чрез тест за инсулинов толеранс по време на диета с високо съдържание на захароза с високо съдържание на мазнини, също се развива при нокаутиращите мишки. Добавянето на адипонектин чрез аденовирусна трансфекция явно подобри тази инсулинова резистентност. 28) Доказано е, че адипонектинът действа върху мускулното окисление на мастните киселини и инсулиновата чувствителност чрез активиране на AMP-активирана протеин киназа. 29)

Плазмените нива на адипонектин също са намалени при хора с хипертония, независимо от наличието на инсулинова резистентност. 30) Зависимата от ендотел вазореактивност е нарушена при хора с хипоадипонектинемия, което може да бъде поне един механизъм на хипертония при висцерално затлъстяване. 31)

Най-важното е, че плазмените концентрации на адипонектин са по-ниски при хора с ишемична болест на сърцето, отколкото в контролите, дори когато ИТМ и възрастта са съпоставени. 32) Проучване на случай-контрол, проведено в Япония, показва, че групата с хипоадипонектинемия с плазмени нива под 4 μg/ml е показала повишен риск от CAD и множество метаболитни рискови фактори, което показва, че хипоадипонектинемията е ключов фактор за метаболитен синдром. 33) Проспективно проучване от Pischon et al. 34) потвърди, че високите концентрации на адипонектин са свързани с намален риск от остър миокарден инфаркт при мъжете. В допълнение към хипоадипонектинемия, придружена с натрупване на висцерална мазнина, е докладвана генетична хипоадипонектинемия, причинена от миссенс мутация, която също показва клиничния фенотип на метаболитния синдром. 35)

Тези клинични доказателства показват, че хипоадипонектинемията е силен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания.

Клетъчни биологични функции на адипонектин

Антиатерогенността на адипонектина се демонстрира и при опити с животни. Адипонектиновите нокаутиращи мишки развиват по-тежко удебеляване на интимата чрез ендотелно увреждане, отколкото мишки от див тип. 36) В допълнение, свръхекспресията на човешки адипонектин чрез аденовирусна трансфекция атенюира образуването на плака при аполипопротеинови E-KO мишки. 37)

Голямо количество адипонектин тече с кръвния поток и следователно влиза в контакт със съдовите стени по цялото тяло. Важно е да се знаят начините, по които адипонектинът взаимодейства със съдовите клетки. Имунохистохимичното изследване с антитела срещу адипонектин не показва адипонектинов протеин в нетретираните нормални съдови стени при зайци. Отбелязано е обаче подчертано положително имунохистохимично оцветяване в увредени от балон съдови стени. Тъй като адипонектинът има способността да свързва субендотелните колагени като колаген I, III и V, ендотелното увреждане може да накара адипонектина да влезе в субендотелиалното пространство чрез свързване с тези колагени. (Фиг. 8) 38)

Адипонектинът натрупва увредени съдови стени чрез свързване на субендотелни колагени. 38)

Клетъчните биологични изследвания показват, че адипонектинът има множество мощни антиатерогенни функции. Когато ендотелната бариера е увредена от атакуващи фактори като окислен LDL, химически вещества и механичен стрес, адипонектинът се натрупва в субендотелиалното пространство на съдовите стени чрез свързване към субендотелиалния колаген, в който момент антиатерогенните свойства на адипонектина стават очевидни. 38) Протеинът потиска свързването на моноцити към съдовите ендотелни клетки чрез инхибиране на експресията на адхезионни молекули, като адхезионна молекула на съдовите клетки 1, молекула на вътреклетъчна адхезия 1 и Е-селектин чрез инхибиране на активирането на NF-кВ. 39) Адипонектинът също така отслабва индуцираната от растежния фактор пролиферация на съдови гладкомускулни клетки чрез инхибиране на митоген-активирана протеин киназа. 40) Адипонектинът потиска образуването на пяна-клетки чрез инхибиране на експресията на рецептор на чистач А. клас (фиг. 9) 41)

Клетъчен биологичен механизъм на антиатерогенност на адипонектин.

Острите коронарни синдроми се считат за определяне на прогнозата на сърдечно-съдови заболявания, при които уязвимостта на плаката е важният определящ фактор за руптурата на плаката. В този процес се смята, че матричната металопротеиназа, секретирана от макрофаги, играе важна роля в уязвимостта на плаките. Смята се, че тъканният инхибитор на металопротеиназата действа като защитник на грабването на плаката чрез инхибиране на матричната металопротеиназа. Адипонектинът увеличава експресията на пратеник РНК и производството на протеин на тъканния инхибитор на металопротеиназа в макрофаги чрез индукция на синтеза на интерлевкин-10. Това откритие предполага, че адипонектинът защитава грабването на плаката чрез инхибиране на матричната металопротеиназна функция чрез индуциране на интерлевкин-10-зависимо производство на тъканния инхибитор на металопротеиназа. 42) Shibata et al. са демонстрирали, че мишките с дефицит на адипонектин показват засилена концентрична хипертрофия и повишена смъртност при претоварване под налягане. Тези явления са свързани с повишена извънклетъчна сигнално-регулирана киназа и намалена AMP-активирана протеинкиназна сигнализация в миокарда.

Аденовирусно медиирано добавяне на адипонектин атенюирана сърдечна хипертрофия в отговор на претоварване под налягане. 43)

Молекулярният механизъм на функциите на адипонектин не е напълно изяснен и се счита за много сложен. Не като другите биоактивни вещества като цитокини и хормони, адипонектинът присъства в изобилие в плазмата. В допълнение, биоактивността на адипонектин се показва по-мощно в многомеризирана високомолекулна форма, отколкото мономер или тип тример. По отношение на проучванията върху адипонектиновия рецептор са предложени два вида концепции за адипонектинови рецептори, AdipoR1 и AdipoR2 са идентифицирани от Kadowaki et al. 44) Те показаха, че и двата рецептора имат роля в активирането на AMP активирана киназа, AMPK и PPARy. Lodish et al. предполага, че Т-кадхеринът може да действа като корецептор за все още неидентифициран сигнален рецептор, чрез който адипонектинът предава метаболитни сигнали. 45) Както споменах по-горе, начинът на действие на адипонектин може да се различава от този на други биоактивни вещества. Той се натрупва в увредената тъкан предимно чрез свързване с извънклетъчни колагени и може да се свърже с някаква адхезионна молекула като Т-кадхерин или някои сигнални рецептори като AdipoRs, които се експресират в целевите клетки. Необходими са допълнителни проучвания за молекулен механизъм на действие на адипонектин, за да се знае физиологичната роля от този уникален протеин.

Установяване на заболяване - хипоадипонектинемия

Както е показано по-горе, без съмнение адипонектинът е най-важният адипоцитокин, който предотвратява сърдечно-съдови заболявания, както и метаболитни заболявания, включително диабет тип 2. С други думи, е доказано, че хипоадипонектинемията е свързана с редица основни заболявания като сърдечно-съдови заболявания и метаболитни заболявания, а именно метаболитен синдром, който може да застраши живота. 46) В допълнение към метаболитния синдром, напоследък се съобщава, че хипоадипонектинемията е свързана с неалкохолен стеа-тохепатит и някои видове рак като рак на гърдата и рак на ендометриума. (Фиг. 10) Затова бих искал да предложа болестно образувание, наречено хипоадипонектинемия. Хипоадипонектинемията може да бъде класифицирана в два вида; едната е първична хипоадипонектинемия, която може да бъде причинена от генетични нарушения, а другата е вторична хипоадипонектинемия, причинена от натрупване на висцерална мастна тъкан. По-късното съответства на метаболитния синдром и е много по-често от първичния. Тогава очаквам разработването на терапевтична стратегия, която може да повиши плазмените нива на адипонектин, тъй като статинът е разработен за хиперхолестеролемия.