Първото доказателство, че мастните клетки имат роля извън съхраняването на енергия от излишната храна, идва от щам на силно затлъстели мутантни мишки. Преди тези мишки някои изследователи подозираха, че клетките са нещо повече от кеш калории. В крайна сметка затлъстяването увеличава риска на човек от диабет тип 2, чернодробни заболявания, високо кръвно налягане, артрит и др. Ако увеличаването на мастната маса е един от най-големите рискови фактори за тези състояния, със сигурност клетките, които съхраняват тази мазнина, не са просто невинни наблюдатели.

Но едва през 1994 г., след години на заплитане, Джефри М. Фридман от Университета Рокфелер намери категорично доказателство за тайния живот на мастните клетки: Тези мишки с кръгли мишки липсваха пептиден хормон, наречен лептин. И този хормон се секретира от мастните клетки, известни още като мастни клетки. Без лептин, който да регулира апетита им, животните бяха ненаситни - и следователно израснаха почти два пъти по-големи от контролните животни. „Лептинът е първият хормон, за който се знае, че се секретира от мазнини, които имат ясна функция, дори и при хората, и липсата му причинява явно метаболитно разстройство“, казва ендокринологът Мичъл А. Лазар от Университета в Пенсилвания. „Наистина промени мирогледа, като помисли за мастната тъкан като ендокринен орган“, като щитовидна жлеза или надбъбречна жлеза, която произвежда хормони.

Оттогава изследователите разкриха десетки неизвестни досега хормони, изхвърлени от мастните клетки, много от които с ключови метаболитни роли в поддържането на здравето или причиняването на болести.

„Изумително е, че и до днес все още откриваме хормони, за които не сме знаели, че съществуват“, казва ендокринологът Брайън Дж. Фелдман от Станфордския университет. „И те не се занимават само с езотерични, малки работи - те имат доста мощни, основни физиологични последици.“

клетки

Разбирането на хормоните, произвеждани от мастните клетки, може да доведе до лечение на затлъстяване и заболявания, свързани със затлъстяването. Кредит: Янсън Джордж/Shutterstock.

Тези нови хормони предлагат цели за здравни лечения, особено за затлъстяване. Американската администрация по храните и лекарствата одобри лептина като лечение на определени нарушения на съхранението на мазнини през 2014 г. Изследователите се надяват, че други новооткрити хормони от мазнини могат да доведат до по-добро лечение на свързана със затлъстяването хипертония, сърдечни заболявания и други състояния. Но първо те имат за цел да научат как тези хормони взаимодействат с добре познати играчи като инсулин, за да предизвикат метаболитни промени.

Скрити източници

Терминът „хормон“ е използван за първи път официално през 1905 г. от британския физиолог Ърнест Старлинг, за да опише молекула, която се отделя от един вид клетки и пътува през кръвта, за да действа върху други клетки в отдалечени части на тялото.

В началото на 20-ти век изследователите разполагаха с инструментите за извличане на ендокринни жлези като панкреаса, пулверизиране и приготвяне на екстракти. Изолираните от тях хормони, като инсулин, са тествани върху кучета, а след това и върху хора. Тестовете потвърдиха, че органите в различни части на тялото комуникират чрез химически сигнали на дълги разстояния и резултатите доведоха до използването на инсулин като лечение на диабет.

През 20-те и 30-те години на миналия век, изследването на екстрактите на жлези дава няколко нови хормона, включително тестостерон, естроген и адренокортикотропен хормон - всички със забележителна терапевтична употреба.

Но тази линия на откриване тогава спря, тъй като изучаването на хормони по този начин изискваше отстраняване на ключовата тъкан, като панкреаса, от животно и след това добавяне на молекулата, която ни интересува, за изследване на нейните ефекти. Ако изследователите трябваше да търсят хормони в други, по-важни органи, като сърцето или белите дробове, или в тъкани като мазнини, които бяха навсякъде в тялото и следователно невъзможно да се премахнат изцяло, тази техника няма да работи.

Днес по-новите методи дават възможност да се търси хормони извън жлезите с вътрешна секреция. Напредъкът в техниките за клетъчна култура облекчи необходимостта от смачкване на цели жлези или органи, за да се изолират молекули. Анализът на секретираните протеини с масова спектрометрия и проследяването на гените, които ги кодират, позволи на изследователите да открият хормони, освободени от костите, бъбреците и други тъкани. Мазнините са особено полезен източник за добив на нови хормони.

Например Лазар и неговите колеги са използвали изследвания на експресията на РНК, за да открият нов хормон, свързан с мазнините през 2001 г. Те се опитват да разберат как обща група антидиабетни лекарства, известни като тиазолидиндиони, действат върху различни видове мастни клетки.

Сравнявайки нивата на РНК в два вида мастни клетки - бели и кафяви - при мишки, екипът на Лазар се насочи към протеин, произведен само от бяла мазнина. Белите мастни клетки секретират молекулата, докато узреят; след това неговите нива се увеличиха при животни със затлъстяване и диабет и спаднаха в отговор на антидиабетните лекарства. Изследователите нарекоха молекулата резистин, защото изглежда, че посредничи на инсулиновата резистентност, отличителен белег на диабета. Последователността на резистина показва, че това е очевидно секретиран протеин, който действа върху други клетки - класическата дефиниция на хормон. Лазар и колегите му бяха много развълнувани, „че са открили съвсем нов хормон, който се регулира от антидиабетни лекарства“, припомня Лазар.

Съвсем наскоро изследователи от Медицинския колеж Baylor откриха хормон, наречен аспрозин, чрез секвениране на геномите на хора с рядко заболяване, водещо до необичайно ниски нива на телесни мазнини. Изследователите проследяват причината до генетична мутация, която ги кара да липсват аспрозин. Впоследствие те установяват, че хората със затлъстяване имат по-високи нива на циркулиращ аспрозин.

Подобни ясни мутации са рядкост, но геномиката е полезна и по други начини за лов на хормони. Геномиката помага да се предскаже кои протеини ще се секретират, така че добивът на геномни набори от данни може да помогне за идентифицирането на възможни хормони, казва молекулярният биолог Катрин Дж. Свенсон от Станфордския университет.

Лабораторията на Svensson се фокусира върху молекулите, отделяни от кафява мазнина. Докато бялата мазнина изглежда е предимно тъкан за съхранение на енергия, кафявата мазнина е силно метаболитно активна и ефективна при изгаряне на калории, което поддържа животните топли.

Поради високия метаболизъм на кафявите мазнини, Свенсън казва, че молекулите, идентифицирани в тази тъкан, могат да имат потенциал да подобрят чувствителността на клетките към глюкозата, като вероятно предлагат възможни резултати при лечение на диабет тип 2. Използвайки тези геномни техники за идентифициране на протеини, секретирани в кафява мазнина, Свенсон също идентифицира Slit2-C, протеин, който стимулира метаболизма на глюкозата и енергийните разходи.

Хормоните, секретирани от кафява мазнина, "имат потенциал да бъдат по-полезни, а не вредни" при лечение на метаболитни нарушения, казва тя.

Изтънени роли

Но не е достатъчно просто да се идентифицират тези нови хормони от мазнините.

Все повече доказателства сочат, че мазнините на различни места в тялото действат по различен начин и отделят различни хормони. И тези хормони могат да медиират различна връзка между увеличаването на мастните клетки - затлъстяването - и многото здравословни проблеми, свързани с твърде много мазнини. Учените се опитват да разберат тези връзки.

Например, въпреки че затлъстяването отдавна е свързано с повишен риск от хипертония, точната връзка между двете е загадка. През 2013 г. изследователите установиха връзка, като установиха, че мастната тъкан, която се събира около кръвоносните съдове на гризачите, отделя хормон, известен като хемерин, който действа като вазоконстриктор, повишавайки кръвното налягане.

Фелдман и неговият екип от Станфорд също са установили, че зрелите мастни клетки отделят хормон, наречен ADAMTS1, който инструктира мастните стволови клетки да узреят и да се подготвят да съхраняват енергията от излишната храна. Освен това те откриха, че ADAMTS1 действа по различен начин в различните депа за мазнини: При мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, ADAMTS1 води до натрупване на висцерална мазнина, която се натрупва около вътрешните органи, но пречи на мастните стволови клетки да отлежават и съхраняват мазнини под кожата.

Докато изучавали ADAMTS1, изследователите направиха важно откритие. Хормонът се произвежда не само в мастната тъкан, но и в имунните клетки, известни като макрофаги в мускулите, където помага за възстановяване след нараняване. Преди това изследователите също установиха, че макрофагите, а не белите мастни клетки, произвеждат резистин при хората.

Затлъстяването причинява възпалителна реакция, която може да бъде потенциален тригер за определени състояния, свързани с теглото, като артрит или диабет. Така че констатацията, че макрофагите произвеждат ADAMTS1 в наранените мускули „може по някакъв начин да бъде подобна на възпалителния отговор в мастната тъкан в отговор на затлъстяването“, казва Фелдман.

Взети заедно, чемерин, ADAMTS1 и други свързани с мазнини хормони могат да посочат пътя към обяснение за общо медицинско наблюдение: че висцералната мастна тъкан е по-вероятно от подкожната мазнина да причини диабет или метаболитно заболяване.

Молекули като ADAMTS1 и резистин също укрепват идеята за връзка между мастните хормони и възпалението и могат да помогнат на изследователите да разберат „връзката на възпалението и затлъстяването“, казва Лазар.

През последните години бяха открити редица хормони, които се произвеждат от мастните клетки (адипоцити) или влияят върху метаболизма и съхранението на мазнините.

свързване на точките

С всеки нов открит хормон идва обещанието за нов път за лечение на затлъстяване или състояния, свързани със затлъстяването. Но все още е твърде рано да се каже кои хормони ще доведат до определени терапии. Досега лептинът е единственият секретиран от мастните клетки хормон, който е достигнал клинична употреба.

Лазар си припомня вълнението от откриването на резистин, което дойде няколко години след новаторското откритие на лептина. „Бяхме забележително оптимистични, че това ще бъде лекарствена цел за диабет“, казва той. Но тъй като той се секретира от макрофаги, а не от мастни клетки при хората, а идентичността на рецептора, с който се свързва, все още е неясна, резидинът все още не е намерил своята клинична основа. По същия начин рецепторите за много други хормони са неизвестни и пълната степен на техните функции остава мътна.

„Не можете да разберете истински пътищата, които молекулата регулира, докато не получите нейния рецептор“, казва Свенсън. „Това е ключът към разбирането на сигналната система и за определяне дали това са изпълними терапевтични цели.“

Независимо от това, данните досега сочат, че новите хормони, свързани с мазнините, могат да бъдат критични играчи в специфични аспекти на свързаните със затлъстяването заболявания. Например, високите нива на резистин са свързани с повишен риск от сърдечни заболявания и инсулинова резистентност при голяма част от човешката популация. Текущо клинично проучване има за цел да оцени дали аспрозинът медиира често, но смъртоносно усложнение на диабета.

Разбирането как работят тези молекули би могло да обясни защо не всеки с наднормено тегло развива същите проблеми - например защо някои хора с наднормено тегло имат диабет или сърдечни заболявания, докато други, често наричани „дебели, но годни“, остават с наднормено тегло, но не страдат от вредни ефекти.

Индивидуалните различия в експресията на тези хормони - „пръстовият отпечатък“ на молекулите, секретирани от мастните клетки - могат да помогнат да се обяснят тези нюанси, казва Лазар. И тъй като разбираме точните им роли, възможно е „в някои случаи тези хормони да имат ефекти, които наистина биха могли да бъдат насочени към подобряване на качеството на живот“.

Jyoti Madhusoodanan е сътрудник на свободна практика в Chemic & Engineering News, седмичното вестник на Американското химическо общество.