Medizinische Klinik I, Experimentelle und Klinische Endokrinologie

метаболитен

Universität zu Lübeck, Ratzeburger Allee 160

DE-23538 Любек (Германия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Дисфункциите на щитовидната жлеза и метаболитният синдром са двете най-чести ендокринни нарушения със значително припокриване [1]. И двете са свързани със значителна заболеваемост и смъртност и по този начин оказват значително влияние върху здравеопазването в световен мащаб [2,3]. Едновременното наличие на тиреоидна дисфункция и захарен диабет може да се дължи на припокриване между автоимунни синдроми, илюстрирани при полигландуларен автоимунен синдром тип 2, където захарният диабет тип 1 и болестта на Хашимото са сред най-често наблюдаваните усложнения [4]. Тези синдроми са извън обхвата на този преглед и са разгледани другаде [5,6]. Фокусът на настоящия преглед е да обобщи въздействието на хипотиреоидизма и хипертиреоидизма върху отделните компоненти на метаболитния синдром. Търсихме PubMed за всяка комбинация от хипертиреоидизъм, тиреотоксикоза или хипотиреоидизъм и метаболитен синдром, кръвно налягане, хипертония, хиперлипидемия, холестерол, липопротеин с висока плътност (HDL) холестерол, глюкоза, захарен диабет, телесно тегло или висцерална мастна тъкан. Включихме статии и рецензии, публикувани между 2000 г. и днес, но също така приехме често цитирани статии преди 2000 г.

Дефиниции

Метаболитният синдром, с инсулинова резистентност като основен причинителен фактор, се определя като наличие на висцерално затлъстяване с поне две от следните нарушения: (1) повишено ниво на триглицериди или специфично лечение, (2) намален HDL холестерол или специфично лечение, (3) повишено кръвно налягане или лечение на предварително диагностицирана хипертония и (4) повишена плазмена глюкоза на гладно или предварително диагностициран диабет тип 2. Критериите за праг за всички измервания, които все още са много сходни, варират между дефинициите, предложени от различни организации като Международната федерация по диабет, Националната програма за образование за холестерол III за лечение на възрастни или Световната здравна организация [7]. За настоящия преглед следвахме дефиницията от Националната програма за обучение на възрастни за холестерол III, ако не е посочено друго.

Критериите за нарушения на щитовидната жлеза следваха последните насоки на Американската асоциация на щитовидната жлеза и Европейската асоциация на щитовидната жлеза относно хипотиреоидизма и хипертиреоидизма [8,9,10]. Определенията за субклинични форми на дисфункция на щитовидната жлеза варират значително, но са използвани съгласно определенията, дадени в съответните цитати.

Щитовидна жлеза и регулиране на енергията: патофизиологични съображения от животински модели

Промени в хипоталамуса и симпатиковата нервна система

Пряко доказателство за този централен контрол на симпатиковия отток от TH наскоро беше предоставено от групата на Fliers [20]. След локално приложение на Т3 към TH-чувствителни неврони в паравентрикуларното ядро, което не причинява измерими системни промени на TH, е установен засилен симпатиков отток към черния дроб, който значително стимулира чернодробната глюконеогенеза [20]. Понастоящем липсват сравними човешки данни за медииран от хипоталамуса ефект. Косвени констатации при субекти с хипоталамусна и строго хипофизна хипофиза предполагат обаче, че централно свързване на активността на SNS действа и при хората [21]. Допълнителни доказателства са предоставени от генетични проучвания, блокиращи подвидовете на THR. Когато THRA е блокиран, както при THRA -/- мишки, при които всички продукти на THRA функционират неправилно или в специфична хетерозиготна мутация, A384C, на THRA, която има 10 пъти по-нисък афинитет към TH и действа необвързано като доминиращ отрицателен регулатор, централен SNS задвижването е увеличено [22,23]. И при двата модела се отчитат различни периферни ефекти, включително значително увеличение на глюконеогенезата. Въздействието върху други ключови периферни целеви органи за метаболитния синдром като WAT, BAT, мускулната и панкреатичната β-клетъчна маса и функция ще бъдат разгледани по-долу.

Първите описания на THRA мутация при хора и подробни проучвания върху животински модели свързват TH директно с контрола на кръвното налягане чрез хипоталамусните механизми. При наскоро публикувания първи пациент с THRA мутация кръвното налягане беше много ниско [24]. Доказателства за TH-зависим контрол чрез предния хипоталамус се предоставят от подробни проучвания на Mittag et al. [25] в модела на THRA A384C мутирали мишки. Те идентифицират малка група парвалбуминергични THRA1-позитивни неврони в предния хипоталамус, чиято аблация предизвиква хипертония и зависима от температурата тахикардия. Констатациите подкрепят добре известни механизми за автономна регулация на кръвното налягане от предния хипоталамус, но сега интегрират остър контрол върху развитието чрез TH, който разширява нашето разбиране за взаимодействието на TH с контрола на кръвното налягане.

Периферни промени, свързани с компонентите на метаболитния синдром

Гореобсъдените централни промени в автономната регулация са тясно интегрирани с периферни промени, пряко засягащи контрола на телесното тегло, променения метаболизъм на липидите и глюкозата, както и контрола на кръвното налягане, наблюдаван при метаболитен синдром. В следващия раздел ще направим кратък преглед на ефектите, получени при животински модели върху периферната регулация на глюконеогенезата и боравенето с глюкоза (инсулинова резистентност и директни ефекти върху β-клетките на панкреаса) върху липидния метаболизъм (директна модулация на активността на WAT и BAT), докато глобалните ефекти на TH върху контрола на телесното тегло ще бъдат разгледани по-долу с наличните данни за хора.

Всички тези регулаторни аспекти могат да бъдат допълнително усложнени от действията на TH върху панкреасните β-клетки. Има убедителни доказателства от независими изследвания, че Т3 директно увеличава масата на островните β-клетки чрез THRA-зависими пътища [39,40]. За разлика от тях, секрецията на инсулин от β-клетките е потенциално контролирана от пресечения митохондриален Т3 рецептор р43 [41]. Интересното е, че тези промени са свързани с намаляване на специфичните транспортери на глюкоза, а именно GLUT2 и Kir6.2, и по този начин могат да бъдат по-широко медиирани от контрола на вътреклетъчната наличност на глюкоза, което може да има последици за други действия на TH (виж по-долу).

Освен това наскоро жлъчните киселини (BA) са признат механизъм за регулиране на енергийните разходи както при мишките, така и при хората [46,47] чрез модулиране на дейодиназната активност и по този начин локалната наличност на TH. BA-свързващите стафиди са били използвани при животни за подобряване на инсулиновата резистентност и метаболитния синдром [48]. Това може не само да проправи пътя за разработване на нови стратегии за лечение, но и допълнително илюстрира сложността на регулирането на TH дори от отдавна известни вещества, които преди не са били замесени в регулацията на TH.

В обобщение, тези експериментални проучвания върху животни подкрепят дълбокото, въпреки че сложното въздействие на TH състоянието върху всички ключови компоненти на метаболитния синдром. Приспособяване към естеството на тъканно-специфичното активиране на TH сложен контролен механизъм, интегриращ хранителен статус, околната температура главно чрез централни механизми при изтичане на SNS с локалната наличност на T3 към специфичния за тъканите THR, регулиран от циркулиращите нива на TH и локалното активиране чрез дейодинази.

Този модел се усложнява допълнително от важно взаимодействие между TH и други основни регулатори на енергийната хомеостаза. Това е илюстрирано от сигнализирането за лептин. Намаляването на депата с WAT, както и гладуването ще доведат до по-ниски нива на лептин [49]. Това ще намали нивата на TSH и TH чрез действие върху синтеза и освобождаването на THR от перивентрикуларното ядро. Той допълнително ще противодейства на засиленото задвижване на SNS чрез централни механизми, като по този начин ще допринесе за адаптациите на енергийната хомеостаза като отговор на променената наличност на хранителни вещества [50,51]. Подробно описание на сложната връзка между TH и WAT (включително лептин) е извън обхвата на тази статия, но току-що беше прегледано [52]. Фигура 1 обобщава патофизиологичните съображения.

Фиг. 1

Схематичен хипоталамусен контрол на периферни целеви органи на метаболитния синдром чрез TH (червено = инхибиране, зелено = стимулация). Посочени са основните подтипове на THR, активни в прицелните тъкани.

Данни за човека

Щитовидна жлеза и телесно тегло

Дисфункцията на щитовидната жлеза има ясно влияние върху телесното тегло, явният хипотиреоидизъм е свързан с увеличаване на телесното тегло, предимно причинено от оток, докато хипертиреоидизмът води до намаляване на теглото, главно поради катаболни ефекти върху напр. мастна и мускулна тъкан. Освен явна дисфункция, промените в телесното тегло също корелират със серумните концентрации на TSH дори в рамките на нормалното [55], това напречно сечение, базирано на популацията проучване (включващо пациенти на възраст над 40 години) описва положителна връзка на субклиничен хипотиреоидизъм със затлъстяване. Изследване на Ittermann et al. [56] установи положителна корелация на TH състоянието и ИТМ в юношеството, която беше по-силна при лица, изложени на дим (активно или пасивно).

Щитовидна и артериална хипертония

Ефектите на хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм върху кръвното налягане са оценени в големи популационни проучвания. Има малка, но убедителна връзка между показанията на систоличното и диастолното кръвно налягане и състоянието на TH. Това е особено убедително в проучване при деца и юноши, където положителната корелация между серумните нива на TSH и кръвното налягане (в горните нормални граници) е по-малко вероятно да бъде повредена от други фактори, влияещи върху контрола на кръвното налягане [68]. Неотдавнашен метаанализ разкри доста слаба връзка на субклиничния хипотиреоидизъм с повишено систолично и диастолично кръвно налягане, докато при субклиничния хипертиреоидизъм не беше открита връзка [69]. Въпреки това, когато ефектите от заместването на TH са били тествани в голям метааналитичен подход, не е установено последователно изменение на систолното или диастоличното кръвно налягане, което показва, че при конвенционалните клинични условия ефектите на TH върху регулирането на кръвното налягане са по-малко изразени.

Щитовидна жлеза и дислипопротеинемия

Интимната връзка между TH състоянието и липидните параметри са добре описани през последните 80 години [70]. Наскоро те бяха прегледани в редица отлични рецензии [71,72]. По този начин ние се фокусираме тук върху прякото въздействие на TH върху липидните компоненти, които са част от определението за метаболитен синдром, нива на триглицериди и HDL холестерол.

Щитовидна и инсулинова резистентност/захарен диабет

Проучването Health ABC разкрива положителна корелация на (субклиничен и явен) хипотиреоидизъм с повишени нива на глюкоза на гладно на изходно ниво [1]. По-малки проучвания потвърждават това и показват повишен глюкозен, но също така и инсулинов отговор на орален глюкозен толеранс при пациенти с субклиничен и явен хипертиреоидизъм [76,77]. Когато се повтаря орален тест за глюкозен толеранс при пациенти със субклиничен или явен хипотиреоидизъм, интересно е отново, че глюкозата и особено нивата на инсулин се повишават в подкрепа на инсулиновата резистентност при хипертиреоидни и хипотиреоидни състояния.

Заключения

Има интимно взаимодействие на TH с всички компоненти на метаболитния синдром при животински модели и хора. Докато механизмите остават неясни в много аспекти на човешките данни, става все по-ясно, че хипертиреоидизмът, както и хипотиреоидизмът индуцират инсулинова резистентност, патофизиологичен белег на метаболитния синдром. Последните данни в животински модели позволяват допълнително да се изясни сложният характер на взаимодействията между (1) TH и (2) производството на глюкоза, периферното усвояване на глюкоза, липолиза и липогенеза. Тези открития отразяват дълбоки промени в енергийната хомеостаза на много нива. Поради естеството на активирането на TH тези ефекти не се променят линейно при развитието на явен хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм от субклинични нарушения на щитовидната жлеза, но могат да се превключат в зависимост от локалните концентрации на TH.