Катедра по ендокринология и метаболизъм, Амстердам UMC

хормон

Университет в Амстердам, Meibergdreef 9

NL – 1105AZ Амстердам (Холандия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Авторите). Публикувано от S. Karger AG, Базел

Въведение

Ефекти от излагането на студ върху оста на HPT

Ефекти на TH върху адаптивна термогенеза и запазване на топлината

Хомоетермичните животни са разработили прецизни термогенни механизми, за да поддържат стабилна телесна температура пред обикновено по-студените местообитания на околната среда, включително физиологични и поведенчески реакции за генериране или запазване на топлина. TH засяга както задължителната термогенеза, неволния термогенен процес, дължащ се на основната метаболитна активност, така и адаптивната термогенеза, която се отнася до допълнително производство на топлина, когато задължителната термогенеза е недостатъчна. Като главен регулатор на енергийния метаболизъм, TH участва във всички горепосочени механизми за защита на студа. TH увеличава задължителната термогенеза чрез засилване на основната скорост на метаболизма, а също така е необходима за адаптивна термогенеза в термогенни органи, включително НДНТ (въпреки че това не е достатъчно само по себе си), WAT и скелетните мускули [22].

Основният орган за адаптивна термогенеза при гризачи е BAT, специализирана мастна тъкан, способна да произвежда топлина [23]. Значителният ефект на TH директно върху термогенезата на НДНТ е широко демонстриран [за преглед вж. 22,24]. Пионерските проучвания на Silva и Larsen [25] първо показват, че симпатиковата активация на BAT чрез студено излагане увеличава D2 активността в BAT, което води до увеличаване на локалните концентрации на T3 независимо от циркулиращия TH [10, 26, 27]. В съответствие с това, нокаутиращите мишки D2 показват нарушена термогенеза на НДНТ и хипотермия при излагане на студ [26, 28]. Синергично с адренергичната сигнализация, повишеният Т3 допълнително ускорява транскрипционната индукция на гени, необходими за липогенезата, митохондриалната биогенеза и термогенезата, включително разединяване на протеин 1 (Ucp1) [27, 29]. UCP1 е протеин, експресиран в НДНТ, който увеличава изтичането на протони по време на електронен транспорт, като по този начин премества енергийното окисление от производството на АТФ към отделянето на топлина [30]. Въпреки че Т3 се увеличава Ucp1 експресия чрез TRβ, двата вида TR са необходими за пълната програма за BAT термогенеза [31]. Освен това, скорошно проучване показа, че адипоцитният свързващ протеин на мастни киселини (A-FABP) участва в термогенезата на НДНТ, индуцирана от студ и TH [32].

Подобно на регулирането на BAT и WAT термогенезата, TH е критичен за оптималния термогенен отговор в скелетните мускули. Производството на топлина е по-високо в скелетните мускули на еутиреоидната жлеза в сравнение с хипотиреоидния мускул. Т3-индуцираното производство на UCP3, което е изоформа на разединяващия протеин, експресиран главно в скелетните мускули, е свързано с увеличен разход на енергия в скелетните мускули [40]. Независимо от това, лечението с Т3 е увеличило скоростта на метаболизма в покой в Ucp3 нокаутиращи мишки подобно на мишки от див тип, което предполага, че допълнителни пътища, включително механизма за разединяване на саркоплазматичния ретикулум Ca 2+ -ATPase (SERCA1) [41], могат да участват в TH-индуцираната термогенеза на скелетните мускули [42].

Студът също предизвиква намалена скорост на топлообмен между кожата и околната среда, като намалява кожния кръвен поток чрез кожна вазоконстрикция [43]. Ефектите на вазомоцията върху терморегулацията по време на студ са видни и също така строго регулирани от TH. Мишки с хетерозиготна мутация в TRα показват нарушена вазоконстрикция на опашката, водеща до по-ниска нощна телесна температура въпреки компенсаторната хипер активност на НДНТ. Това дефектно разсейване на опашката на опашката е възстановено след третиране с Т3, което показва ключова роля на TH в запазването на топлината чрез вазоконстрикция на опашката [44]. Схематично представяне на TH регулираната терморегулация е показано на фигура 1.

Фиг. 1.

Комбинирана централна и системна регулация на термогенезата от TRH и тиреоиден хормон. AHA, предна хипоталамусна област; АНС, вегетативна нервна система; NE, норадреналин; AR, адренергичен рецептор; GC-1, агонист на рецептор на тиреоиден хормон.

Ефекти на TRH върху термогенезата на НДНТ

Hypothalamic TRH контролира BAT термогенезата

Системното администриране на TRH активира НДНТ при хората

Участието на TRH в реакцията на студ се посочва и от факта, че нокаутиращите мишки TRH показват непоносимост към студ, което не може да бъде коригирано с добавяне на TH [9, 36, 53]. Скорошно проучване на Heinen et al. [18] оценява ефекта от интравенозна болусна инжекция на TRH върху BAT термогенезата при хора в рандомизирано контролирано проучване, използвайки 18 F-FDG PET. Те показаха, че някои, но не всички, здрави доброволци, които са били изложени преди това на лек студ, показват ясно увеличение на приема на 18 F-FDG в НДНТ след приложение на TRH в сравнение с плацебо. Това увеличение на поглъщането на 18 F-FDG не е успоредно с никакви промени в TH в плазмата. Точният механизъм на активиране на НДНТ, индуциран от системен TRH, все още е неизвестен; данни от проучвания върху животни обаче предполагат централен ефект на TRH, действащ през хипоталамуса [45, 46].

Системни ефекти на интрахипоталамичния TH

Системата за терморегулация при бозайниците включва координация на различни физиологични реакции при излагане на студ, включително мобилизиране на енергия и производство и запазване на топлина. Въпреки че TH имат основни ефекти върху енергийния метаболизъм и терморегулацията чрез пряко въздействие върху периферните органи като мастната тъкан и мускулите, все повече изследвания показват невронни ефекти на TH, действащ в хипоталамуса. Хипоталамусът съдържа редица ядра, съдържащи анатомично и функционално групирани неврони, които усещат и интегрират метаболитна информация от тялото. Някои от тези ядра се проектират към хипоталамусни преавтономни двигателни неврони, позволявайки бърза реакция чрез автономно изтичане към периферните органи [54]. TH рецепторите, транспортерите и дейодиназите са широко експресирани в хипоталамуса, осигурявайки субстрат за TH да регулира енергийния метаболизъм чрез интрахипоталамусни ефекти [55-57].

T3 в PVN контролира метаболизма на глюкозата

T3 в VMH контролира BAT термогенезата и чернодробната липогенеза

T3 в предната хипоталамусна зона контролира сърдечно-съдовата функция

T3 в ARC контролира храненето

Тиреотоксикозата предизвиква повишен прием на храна, придружен от повишена иРНК на хипоталамусния невропептид Y и намалена експресия на иРНК на хипоталамусния проопиомеланокортин (POMC) [72]. Мишки, които нямат Т3-инактивиращ ензим D3, вероятно водещ до повишени нива на хипоталамуса Т3, показват повишен невропептид Y и намалена експресия на POMC ген [68]. Съответно, директното прилагане на Т3 в ARC води до повишено хранене, механизъм, включващ регулиране на хипоталамусния бозайник-мишена на сигналния път на рапамицин (mTOR) [73]. Интересното е, че индуцираните от TH орексигенни ефекти са свързани с термогенни пътища в хипоталамуса. Други проучвания показват, че гладуването повишава активността на хипоталамуса D2 и по този начин местното производство на Т3. Повишеният T3 в ARC изглежда ускорява UCP2-зависимото митохондриално разединяване в невропептидните Y/AgRP неврони, което води до последващо възстановяване на храненето след лишаване от храна [74]. Наблюдението, че TH регулира експресията на POMC в ARC, може да бъде от значение за индуцираната от студ BAT термогенеза, тъй като неотдавнашно проучване показа, че излагането на студ предизвиква автофагия в хипоталамусните POMC неврони, което е необходимо за активиране на липофагия в BAT и черния дроб чрез симпатиковата мрежа, благоприятстваща индуцирана от студ термогенеза [75].

Остри срещу хронични ефекти на интрахипоталамус Т3

Фиг. 2.

Обобщение на докладваните диференциални ефекти на приложението на остър срещу хроничен интрахипоталамус Т3 върху енергийния метаболизъм. REM, бързо движение на очите. С разрешение от Zhang et al. [11].

Заключения

В продължение на много десетилетия TH е известно, че участва критично в ключови метаболитни процеси, включително разход на енергия и запазване на топлината в отговор на студ. TH регулира както задължителната термогенеза чрез увеличаване на базалния метаболизъм, така и адаптивната термогенеза чрез насочване на НДНТ, WAT, скелетните мускули и кръвния поток на кожата. TH също регулира производството на чернодробна глюкоза, сърдечната функция и храненето, които са всички ключови метаболитни реакции в защитата на студа. Последни и убедителни доказателства показват, че някои от тези ефекти на TH се медиират отчасти чрез хипоталамуса чрез автономната нервна система. В допълнение към TH, хипоталамусният TRH е също важен регулатор на метаболизма на чернодробната глюкоза, BAT термогенезата и други аспекти на защитата от студ. Въпреки това, диференцираните метаболитни ефекти, наблюдавани в зависимост от избрания модел на животно, времевата рамка на експериментите и начина на приложение на TH ни предизвикват да проучим допълнително централните механизми, участващи в тези нервни ефекти на TH.

Декларация за оповестяване

Авторите не декларират конфликт на интереси.