Хенри Г. Файн

Университетско училище "Джон Хопкинс" и болница "Синай" в Балтимор, 2435 W. Belvedere Avenue, Балтимор, MD 21215 САЩ

загуба

Т. Брукс Вон, III

Отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Университет на Алабама в Бирмингамското училище по медицина, BDB 706, 1720 2nd Avenue South, Бирмингам, Алабама 35294 САЩ

Харви Кушнер

BioMedical Computer Research Institute, 9743 Redd Rambler Place, Филаделфия, Пенсилвания 19115 САЩ

Дейвид Крам

Corcept Therapeutics, 149 Commonwealth Drive, Menlo Park, CA 94025 USA

Дат Нгуен

Corcept Therapeutics, 149 Commonwealth Drive, Menlo Park, CA 94025 USA

Резюме

Заден план

Наднорменото тегло и затлъстяването са често срещани при пациенти със синдром на Кушинг (CS) и могат да продължат при някои пациенти дори след привидно лечебна операция, допринасяйки за кардиометаболитна дисфункция и повишен сърдечно-съдов риск. Мифепристон, селективен антагонист на глюкокортикоидните рецептори, е ефективен при контролиране на хипергликемията в 24-седмично проучване на възрастни (N = 50) с ендогенен CS и асоцииран захарен диабет тип 2/нарушен глюкозен толеранс или хипертония, които са се провалили или не са били кандидати за операция (SEISMIC, Проучване на ефикасността и безопасността на мифепристон при лечението на ендогенен синдром на Кушинг). Този анализ изследва дългосрочна промяна на теглото сред пациенти, получили мифепристон в SEISMIC и включени в проучване за дългосрочно разширяване на безопасността (LTE).

Методи

Пациентите, завършили 24-седмичното проучване SEISMIC и последващата 6-седмична оценка на безопасността извън лекарствата, бяха поканени да се включат в проучването LTE. Дозите на мифепристон в края на SEISMIC са LTE началните дози. Мерките за телесно тегло бяха прегледани на изходно ниво и на 24-та седмица на SEISMIC и на LTE месец 6, 12, 18, 24 и последно посещение (последно наблюдение, събрано по време на проучването LTE).

Резултати

От 30 пациенти, записани в LTE, има данни за тегло за 29 (20/29 жени; средна възраст 44,7 ± 11,2 години). Тези пациенти са получавали мифепристон за медиана от 29,2 месеца (диапазон 8,4–41,9). Средното ± SD тегло от изходното ниво на SEISMIC до окончателното посещение на LTE намалява с 10,3 ± 16,3 kg (средно 105,4 ± 34,3 kg до 95,1 ± 32,9 kg), с 9,3% намаление от изходното тегло (P = 0,0008). От 29 пациенти с LTE 18 (62,1%) са загубили ≥5% от телесното тегло до края на началния 24-седмичен период на лечение; тази ≥5% загуба на тегло продължава при 83,3% (15/18) при последното посещение на LTE. Десет пациенти (34,5%) загубиха ≥10% от първоначалното телесно тегло до 24-та седмица на SEISMIC, което продължи при 80% при последното посещение на LTE. Не са открити нови сигнали за безопасност при продължителна употреба на мифепристон.

Заключение

Клинично значимата загуба на тегло, постигната по време на 24-седмично проучване на мифепристон за CS, продължава още две години при пациенти, които са останали на терапия. Изглежда, че продължителното лечение с мифепристон има благоприятен ефект върху теглото при пациенти с ендогенен CS.

Пробна регистрация

Заден план

Ендогенният синдром на Кушинг (CS), сложно метаболитно разстройство в резултат на продължително излагане на повишен кортизол, е свързан със значителна заболеваемост и смъртност, особено във връзка със сърдечно-съдови събития [1–4]. Затлъстяването е видна характеристика на CS, като 70 до 80% от пациентите се характеризират или с наднормено тегло, или със затлъстяване [5-7]. Коремното затлъстяване допринася за инсулинова резистентност, метаболитни аномалии и сърдечно-съдов риск при пациенти с CS [6, 8, 9]. Въпреки че рискът от смъртност може да намалее, след като се постигне ремисия на хиперкортизолизма, общата смъртност и сърдечно-съдовият риск остават повишени при тези пациенти в сравнение с контролните популации [4, 10]. Хирургичната резекция на адренокортикотропен хормон (ACTH) - или кортизол-секретиращ тумор, който е първа линия на лечение, често води до намалено телесно тегло по време на ранна ремисия [11–13]. Неотдавнашни проучвания обаче показват, че телесното тегло може да се увеличи след първоначално подобрение, дори ако настъпи следоперативно биохимично излекуване [7, 8, 14, 15], което може да е фактор, допринасящ за повишения сърдечно-съдов риск, наблюдаван дори когато операцията е била успешна.

При пациенти с рецидивиращ или персистиращ хиперкортизолизъм, обаче - т.е. при тези, при които ремисията се проваля, смъртността се увеличава в сравнение с контролните популации (стандартизирани коефициенти на смъртност 1,7–4,8) [3, 16, 17]. Като се има предвид, че дългосрочен рецидив на хиперкортизолизъм след първоначален хирургичен успех след транссфеноидална хипофизна хирургия при пациенти с болест на Кушинг (CD) е докладван при до 66% от пациентите, следени следоперативно за средна продължителност от 14 години (диапазон 1–37 години) [11, 18–22], повтарящите се заболявания са основен проблем. По този начин често се използват вторични възможности за лечение на пациенти с повтарящи се или персистиращи ендогенни CS, които могат да включват фармакологична терапия. Необходими са данни за дългосрочните метаболитни профили на пациенти след фармакологично лечение.

Мифепристон (Korlym®, Corcept Therapeutics, Menlo Park, CA), антагонист на глюкокортикоидните рецептори, е свързан със значителни подобрения в хипергликемията в 24-седмичното проучване SEISMIC (Изследване на ефикасността и безопасността на мифепристон при лечението на ендогенен синдром на Кушинг); 15/25 (60%) са имали ≥25% намаление на площта под кривата за глюкоза, а 21/40 (52,5%) са имали или> 5 mmHg намаляване на диастолното кръвно налягане или намаляване на антихипертензивните лекарства [23]. По време на проучването е отбелязано и значително намаляване на средното телесно тегло при пациенти с CS. Пациентите, завършили проучването SEISMIC, могат да изберат да се включат в проучване за дългосрочно удължаване на безопасността (LTE). Този доклад представя последващи данни, изследващи устойчивите ефекти на мифепристон върху параметрите на теглото при пациенти от проучването SEISMIC, които впоследствие са влезли в проучването LTE.

Методи

Подробности за дизайна на изследването и популацията пациенти от SEISMIC са публикувани преди това [23]. SEISMIC е 24-седмично, отворено, многоцентрово проучване на мифепристон, прилагано като перорална доза веднъж дневно при възрастни с потвърдена ендогенна CS, които са имали захарен диабет тип 2, нарушен глюкозен толеранс или диагноза хипертония [23] не са успели или не са били кандидати за операция. Мифепристон е започнат в доза от 300 mg/ден, с титруване до максимум 1200 mg/ден въз основа на клиничната преценка на изследователя. В края на SEISMIC пациентите преминаха 6-седмичен период за оценка на безопасността извън лекарствата. От 34 пациенти, завършили SEISMIC, 30 избраха да се запишат в проучването LTE. Началната доза в LTE е същата като крайната доза в SEISMIC, с допълнително титриране на дозата по преценка на лекуващите клинични изследователи. Проектите на проучването са одобрени от Western Institutional Review Board (Puyallup, WA) и институционален съвет за преглед във всеки учебен център [23]. За двете проучвания е получено писмено информирано съгласие от всички пациенти. Пациентите бяха свободни да прекратят проучванията по всяко време.

Този анализ прави преглед на оценките на теглото, направени на изходно ниво и 24-та седмица на SEISMIC, както и на 6, 12, 18, 24 и последно посещение (последното наблюдение на всеки пациент) от проучването LTE. Обиколката на талията и съставът на тялото бяха оценени в SEISMIC, но не и LTE. Безопасността беше оценявана по време на SEISMIC и разширени проучвания чрез нежелани събития (AE), жизнени показатели, физически прегледи и клинични лабораторни тестове.

Статистически анализ

Всички числено непрекъснати данни са представени като средно ± SD, освен ако не е посочено друго. Процентната промяна в телесното тегло спрямо изходното ниво се оценява във времеви точки, като се използва дисперсионен анализ на повторен измерване на смесен модел. Не бяха извършени импутации за липсващи данни. Загубата на тегло се оценява описателно, като се използва категорична загуба от поне 5% от телесното тегло на пациента. Изграден е график на Каплан-Майер въз основа на времето за постигане на загуба на тегло ≥5% в SEISMIC и в целия LTE. Изграден е отделен график, който да показва времето за постигане на загуба на тегло ≥10%. Времето беше точно цензурирано за пациенти, които не са завършили LTE. Постоянството при загуба на тегло се определя като загуба на поне 5% от телесното тегло на 24-та седмица на SEISMIC, която се поддържа до посочените посещения в проучването LTE. Допълнителен анализ оценява загуба на тегло от ≥10% на 24-та седмица от SEISMIC, която се поддържа на този праг до посочените посещения в проучването LTE. Всички P-стойности ≤0.05 се считат за статистически значими и не се извършват корекции на Bonferroni за едновременни множество изводи. Всички анализи бяха извършени с помощта на софтуер SAS версия 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Резултати

Пациенти

От 30 пациенти с CS, записани в LTE (фиг. 1), са налични данни за телесно тегло за 29 пациенти (20 жени и 9 мъже; средна възраст 44,7 ± 11,2 години) (Таблица 1), лекувани с мифепристон при средна дневна доза от 758 ± 290 mg. Двадесет и шест пациенти са имали CD и трима пациенти са имали извънматочна ACTH. Изходният биохимичен статус е докладван в таблица 2. Пациентите са били лекувани в LTE за медиана от 29,2 месеца (диапазон 8,4–41,9 месеца) и 25 пациенти са получавали терапия за най-малко 2 години. В началото на проучването SEISMIC шест пациенти (20,7%) са с наднормено тегло (ИТМ 25–29) и 21 (72,4%) са със затлъстяване (ИТМ ≥30); девет имат ИТМ ≥40. Средната обиколка на талията е 122,4 ± 23,9 cm.