Андреа Брусаферо

Рита Коцали

Цириана Орабона

2 Секция по фармакология, Катедра по експериментална медицина, Università degli Studi di Perugia, 06132 Перуджа, Италия; [email protected] (C.O.); [email protected] (U.G.)

затлъстяване

Ана Бискарини

Едоардо Фаринели

Елена Кавали

Урсула Громан

2 Секция по фармакология, Катедра по експериментална медицина, Università degli Studi di Perugia, 06132 Перуджа, Италия; [email protected] (C.O.); [email protected] (U.G.)

Никола Принчипи

Сузана Еспозито

Резюме

1. Въведение

Затлъстяването е основен проблем в общественото здраве, чието разпространение има тенденция непрекъснато да се увеличава. Световната здравна организация е изчислила, че през последните 40 години разпространението на затлъстяването се е утроило почти три пъти и през 2016 г. над 650 милиона души по света, включително няколко милиона бебета и деца, са били със затлъстяване [1]. Клиничното значение на затлъстяването е огромно. Повишеното телесно тегло е свързано с развитието на няколко тежки хронични състояния, като сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет, мускулно-скелетни нарушения и различни видове рак. Всяка година 28 милиона индивида по света умират от последиците от наднорменото тегло или затлъстяването [2]. Освен това затлъстяването води до значителна медицинска, социална и икономическа тежест [3].

Дисбалансът между енергийния прием и енергийните разходи при генетично податливи индивиди се счита за най-важната причина за развитието на затлъстяването. Факторите на околната среда и начина на живот, като повишен прием на енергийна храна и намаляване на физическата активност, често се определят като най-често срещаните условия, които благоприятстват енергийния дисбаланс [4]. Въпреки това, през последните години, особено след наличието на високопроизводителни технологии за секвениране и тяхната интеграция с усъвършенствани аналитични методи, които позволяват бърза и точна микробна идентификация [4], беше обърнато внимание на ролята, която потенциално играе чревната микробиота. Чревната микробиота се състои от трилиони микроорганизми и хиляди бактериални видове, които имат специфични функции в метаболизма на хранителните вещества на гостоприемника, метаболизма на ксенобиотици и лекарства, поддържане на структурна цялост на чревната лигавична бариера, имуномодулация и защита срещу патогени (Таблица 1) [5 ].

маса 1

Функция Кратко обяснение
Производство на метаболитФерментацията на сложни въглехидрати води до производството на късоверижни мастни киселини (SCFAs), които участват в много клетъчни процеси и метаболитни пътища, в засилването на функцията на чревната бариера и в регулирането на имунната система и възпалителните реакции.
Производство на витаминиМикробиотата синтезира основни витамини, които хората не могат да произведат (напр. Витамин В12, витамин К); дисрегулацията води до метаболитни патологии като затлъстяване и захарен диабет тип 2.
Влияние върху епителната хомеостазаMicrobiota насърчава целостта на епитела, като влияе върху обмена на епителните клетки и модулира свойствата на слузта.
Развитие на имунната системаКакто защитата на лигавицата на червата, така и системната имунна система се модулират от микробиота, което води до по-голяма защита срещу инфекции и срещу възпалителни заболявания.
Влияние върху колонизацията на патогениMicrobiota се конкурират с патогени за местата на прикрепване и хранителни вещества и произвеждат антимикробни вещества.

Няколко проучвания показват, че дисбиозата (т.е. качествени и количествени модификации на състава на чревната микробиота) може да бъде свързана с развитието както на чревни, така и на извън чревни разстройства. Дисбиозата е описана при синдром на раздразнените черва [6], възпалително чревно заболяване [7,8], колоректален рак [9,10], алергични заболявания [11], неалкохолен стеатохепатит [12,13], артериосклеротични заболявания [14, 15], няколко неврологични заболявания [16] и метаболитни синдроми [17,18], най-вече диабет и затлъстяване [19,20]. По отношение на наднорменото тегло и затлъстяването, няколко проучвания показват, че при затлъстели индивиди съставът на чревната микробиота може да се различава значително от този на слабите индивиди, че фекалните бактерии могат да играят основна роля в модулирането на енергийния метаболизъм и че модификации на чревния микробиотен състав могат да бъдат свързано с увеличаване или намаляване на телесното тегло и индекса на телесна маса (ИТМ) [19,20].

Въз основа на тези доказателства манипулацията на чревната микробиота с пробиотици се счита за възможен метод за предотвратяване и лечение на затлъстяването. Няколко проучвания, проведени с единични пробиотици или със смес от повече от една от тези потенциално защитни бактерии, се опитват да оценят ролята на пробиотиците в модулирането на телесното тегло [21,22,23,24]. Въпреки голямото количество данни, използването на пробиотици за предотвратяване и лечение на затлъстяване и свързаните с него проблеми продължава да се обсъжда. Този разказ ще обсъди основните резултати от най-важните проучвания, налични в момента, свързани с този проблем.

2. Модификация на чревната микробиота при затлъстяване

Потенциалната връзка между чревната микробиота и затлъстяването първоначално се предполага от поредица проучвания, проведени върху експериментални животни. Беше показано, че мишките без микроби са значително по-слаби от конвенционално отглежданите животни [25], чревният микробиотен състав на генетично затлъстелите мишки е значително различен от този на дивите братя и сестри, хранени със същата диета [26], и трансплантацията на микробиота от затлъстели и слаби мишки при животни, които не съдържат микроби, доведоха до общо увеличение на общите телесни мазнини, с по-голямо увеличение на субектите, получаващи фекалии на затлъстели индивиди [19]. Нещо повече, проучвания, които извършват трансплантация на чревна микробиота от възрастни хора на мишки без микроби, ясно показват, че свързаните със затлъстяването фенотипове на микробиотата могат да бъдат пренесени, като категорично потвърждават, че чревната микробиота играе решаваща роля в кондиционирането на телесното тегло и отлагането на мазнини [27,28].

Когато се правят опити за детайлизиране на разликите в състава на чревната микробиота между затлъстели и слаби индивиди, няколко проучвания съобщават, че в сравнение с слабите индивиди индивидите със затлъстяване се характеризират с различно разпространение на двата бактериални отдела, Firmicutes и Bacteroidetes, които са най-често срещаните видове бактерии в чревната микробиота [6,19]. Освен това хората със затлъстяване често имат по-ниско бактериално разнообразие. Данните, събрани от животни, обаче не винаги са били сравними с тези, получени от хора. При животни с наднормено тегло и затлъстяване Bacteroidetes систематично се намаляват и Firmicutes често се увеличават, което води до по-високо съотношение Firmicutes към Bacteroides (F/B) [19]. Освен това беше установено, че подобни модификации могат да бъдат получени чрез манипулация на чревната микробиота чрез диета или прилагане на антибиотици [19,29].

3. Регулиране на телесното тегло чрез чревна микробиота

Знанието за това как чревната микробиота може да модулира телесното тегло и енергийния метаболизъм е от съществено значение, за да се разбере кои чревни бактерии имат основна роля в това отношение. Три основни механизма - производството на късоверижни мастни киселини (SCFA), регулирането на метаболизма на жлъчните киселини и индукцията/защитата от метаболитна ендотоксемия - играят важна роля.

3.1. Производство на мастни киселини с къса верига

Известно е, че чревната микробиота ферментира несмилаеми полизахариди, като по този начин произвежда голямо количество SCFA, главно ацетат, пропионат и бутират [47]. SCFAs представляват важен енергиен източник - съставляващи близо 10% от ежедневното енергийно снабдяване при всеядни животни [48] - и могат да бъдат намерени в по-големи концентрации във фекални проби при възрастни и деца със затлъстяване в сравнение с контрола на нормалното тегло [35]. SCFA взаимодействат с G-протеиновите рецептори Gpr41 и Gpr43, които се експресират в епителните клетки на червата [49], индуцирайки производството на пептид YY (PYY) и глюкагон-подобен пептид един (GLP-1). Тези два хормона на червата намаляват подвижността на червата [50], насърчават ситостта и потискат приема на енергия [51]. И накрая, взаимодействията SCFA-Gpr41 и -Gpr43 стимулират производството на лептин [52] и влияят дълбоко на възпалителните реакции [53], които са отговорни за развитието на метаболитни нарушения, свързани с наднорменото тегло, като инсулинова резистентност, липогенеза и увеличени запаси на триглицериди [54].

Не всички компоненти на чревната микробиота обаче имат еднаква способност да ферментират несмилаеми полизахариди. Освен това, качественото и количественото производство на SCFAs може значително да варира от агент до агент и да се различава в зависимост от вида на субстрата. И накрая, различните SCFA могат да имат различни метаболитни свойства. Докато производството на ацетат е характерно за няколко бактериални групи, производството на пропионат и бутират изглежда е по-силно запазено и специфично за субстрата. Пропионатът е доминиран от сравнително малко бактериални родове, сред които Akkermansia municipalhila е най-важен [55]. Ферментацията на фукоза и рамноза води до пропионат, докато тази на устойчиво нишесте, главно поради Ruminococcus bromii, произвежда бутират [55]. Бутиратът също се произвежда от Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii и Ruminococcus bromii [55].

По отношение на функциите на различните SCFA, те не са напълно дефинирани и в някои случаи се отчитат противоречиви данни. Години наред се смяташе, че повишеното производство на ацетат е двигател на метаболитния синдром [56]. Напротив, наскоро беше показано, че вместо да има вредни ефекти, наличието на голямо количество ацетат може да бъде от полза, тъй като е свързано с намаляване на апетита, значително намаляване на натрупването на липиди в мастната тъкан, защита срещу натрупването на мазнини в черния дроб и подобрява глюкозния толеранс [57,58].

Пропионатът е свързан със значителни системни метаболитни ефекти, тъй като се абсорбира своевременно и може да бъде открит във високи концентрации в кръвообращението. Доказано е, че пропионатът повишава нивата на PYY, GLP-1 и лептина, намалява нивата на серумния холестерол и липогенезата на черния дроб и предизвиква ситост, като по този начин допринася силно за контрола на теглото. Пропионатът също изглежда способен да упражнява значителен защитен ефект в червата, намалявайки риска от развитие на рак [59].

Бутиратът, който се използва главно от колоноцитите като енергиен източник и се открива слабо в кръвообращението [60], проявява силни противоинфекциозни и противовъзпалителни свойства на нивото на червата [61]. Освен това изглежда, че е в състояние да предотврати увеличаване на телесното тегло, без да променя приема на храна или разхода на енергия, подобрява инсулиновата чувствителност, измерена чрез тестове за глюкоза и инсулинов толеранс, и намалява съотношението на дихателния обмен [62].

3.2. Регулиране на метаболизма на жлъчните киселини

Чревната микробиота деконюгира жлъчните киселини чрез действието на микробни ензими. Хидролазите на бактериалната жлъчна сол (BSH) се произвеждат от различни микробни видове, включително тези от родовете Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococcus и Clostridium [63]. Активността на микробния BSH обаче може да варира при различните видове. Деконюгацията може да бъде защитна за някои бактерии, включително родовете Lactobacillus и Bifidobacterium, тъй като свободните жлъчни киселини нарушават тяхната мембранна цялост [64]. Въпреки това, устойчивостта на различни бактериални видове може да бъде значително различна. Деконюгираните жлъчни киселини се абсорбират слабо и се екскретират главно с фекалиите. Това може да намали нивата на серумния холестерол, тъй като се стимулира синтеза на ново жлъчна киселина от холестерола, както се доказва от проучвания върху животни [65].

Нещо повече, повишената или намалена активност на BSH може да доведе до сходни вариации на телесното тегло чрез механизми, медиирани от ядрен фарнезоиден X рецептор (FXR) - и G-протеин-свързан рецептор на жлъчна киселина 1 (TGR5). FXR регулира синтеза, транспорта и ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини чрез модулиране на експресията на свързани гени в черния дроб и тънките черва. Влиянието на чревната микробиота върху FXR активността изглежда критично за увеличаването на телесното тегло и хомеостазата на глюкозата и липидите [66]. FXR-дефицитните животни са защитени от затлъстяване и фармакологичното инхибиране на FXR активността се счита за потенциален метод за намаляване на затлъстяването и лечение на свързани метаболитни нарушения [63]. Подобно на FXR, TGR5 е метаболитен регулатор, участващ в енергийната хомеостаза, хомеостазата на жлъчните киселини и метаболизма на глюкозата [67]. При затлъстели мишки е показано, че сигнализирането на TGR5 индуцира освобождаване на чревен глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), което води до подобрена функция на черния дроб и панкреаса и повишен глюкозен толеранс [68]. Сред полезните за червата бактерии, важна роля в регулирането на хомеостазата и функциите на жлъчните киселини изглежда се играе от Akkermansia muciniphila [69].

3.3. Индукция на метаболитна ендотоксемия

Повишените плазмени концентрации на липополизахарид (LPS) са свързани с метаболитни нарушения, включително метаболитна ендотоксемия. LPS е основният гликолипиден компонент на външната мембрана на Грам-отрицателни бактерии, които съставляват приблизително 70% от чревната микробиота [70]. Когато се увеличават Грам-отрицателните бактерии, придружени от намаляване на Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. И Bacteroides-Prevotella spp., Както се случва след диета с високо съдържание на мазнини, пропускливостта на червата се увеличава. LPS, получен от бактериален лизис, се абсорбира значително и се активират различни провъзпалителни пътища и повишен оксидативен стрес [71].

Неправилното функциониране на чревната лигавица се медиира от свързването на LPS с таксуван рецептор (TLR) -4 и последващото активиране на ядрения фактор капа-усилвател на лека верига на активирани В клетки (NFκB). NFkB е протеинов комплекс, който се съдържа в почти всички клетъчни типове и контролира ДНК транскрипцията, производството на цитокини и оцеляването на клетките [72]. Активирането му води до хронично чревно възпаление и метаболитна ендотоксемия с появата на непоносимост към глюкоза, чернодробна инсулинова резистентност и натрупване на мазнини. Строгата връзка между промените в чревната микробиота, медиирани от диета с високо съдържание на мазнини, и метаболитната ендотоксемия се потвърждават от доказателствата, че трансплантацията на бактерия, произвеждаща ендотоксини, Enterobacter cloacae B29, от затлъстели индивиди на мишки без зародиш с високо съдържание на мазнини диетата е свързана с развитието на затлъстяване и инсулинова резистентност. За разлика от това, животните на нормална чау диета не показват метаболитни нарушения [42].

4. Използване на пробиотици за предотвратяване или лечение на наднормено тегло и затлъстяване

4.1. Изследвания върху експериментални животни

Повечето от проучванията, проведени върху експериментални животни, ясно показват, че прилагането на пробиотици може да бъде ефективно за профилактика и лечение на затлъстяването. Освен това е показано, че ползите за телесното тегло често са свързани с благоприятни метаболитни ефекти. Не всички пробиотици обаче имат еднаква активност; беше установено, че въздействието върху телесното тегло, мастната маса, метаболизма на глюкозата, възпалителните маркери, плазмените и чернодробните липиди или плазмените нива на холестерола са строго специфични за вида и щама [73,74], а в някои случаи те могат да предизвикат парадоксален ефект, благоприятстващ наддаването на тегло [75].

5. Заключения

Принос на автора

А.Б. (Андреа Брусаферо) написа първата чернова на ръкописа; R.C. преработен текст; C.O., A.B. (Anna Biscarini), E.F., E.C.подкрепя в прегледа на литературата; U.G., N.P. и S.E. критично преразгледа текста и направи значителни научни приноси. Всички автори одобриха окончателната версия на ръкописа.

Финансиране

Това изследване не получи външно финансиране.