Резюме

Обективен

Модулацията на растежа на вътрематочното забавяне на растежа (IUGR) новородените причинява или затлъстяване при възрастни, или нормализиране на телесното тегло и мазнините. Изследвахме въздействието на бързия спрямо забавения растеж на наваксване на потомството на IUGR върху профилите на глюкозата и липидите.

Уча дизайн

От 10d до срока на бременността и чрез лактация контролните бременни плъхове са получавали храна ad libitum, докато изследваните плъхове са били с 50% ограничени храни. Профилите на глюкозата и липидите се определят при потомството на възраст, 1 ден, 3 седмици и 9 месеца.

Резултати

Ограничаването на храната по време на бременност води до хипогликемични малки IUGR. Тези, на които е разрешен бърз нарастващ растеж, демонстрират затлъстяване при възрастни с инсулинова резистентност (хипергликемия/хиперинсулинемия) и хипертриглицеридемия. И обратно, IUGR, показващ забавен растеж на догонване, демонстрира нормално телесно тегло при възрастни и дефицит на инсулин (хипергликемия/хипоинсулинемия) и повишени нива на холестерол.

Заключение

Времето и скоростта на нарастването на новороденото IUGR причиняват значително променени фенотипове на възрастни. Въпреки че забавеното нарастване на новороденото може да бъде от полза за профилактика на затлъстяването при възрастни, може да има значителни неблагоприятни ефекти върху функцията на панкреаса.

ВЪВЕДЕНИЕ

В момента над 55% от възрастните в Съединените щати са с наднормено тегло и всеки пети е със затлъстяване (ИТМ> 30 кг/м 2), което представлява съвременна здравна криза. В същото време диабетът тип II се е увеличил драстично в западното общество. 1, 2 Световната здравна организация (СЗО) прогнозира нарастване на разпространението на диабет тип II със 170% от 1995-2025 г. с общо 84-228 милиона души в индустриализиращия се свят. 3 Във връзка с тези нива на затлъстяване и диабет честотата на хипертонията се увеличава. Сред възрастните в Съединените щати близо 30% от населението е с хипертония и 25% от населението проявява метаболитен синдром, както е дефиниран от 3 от 5-те следните критерия: затлъстяване, хипертриглицеридемия, липопротеин с ниска висока плътност, хипертония и глюкоза на гладно. 4, 5 Може би по-голямо безпокойство от бързото нарастване на честотата на затлъстяване, диабет тип 2 и метаболитен синдром при деца и юноши. 6, 7

С оглед на потенциалния терапевтичен ефект от ограничаването на бързото увеличаване на теглото на новородените, ограничени в растежа, ние се опитахме да проучим въздействието на ограничаването на майчината храна по време на бременност и/или кърмене върху хомеостазата на глюкозата при потомството и плазмените липидни профили.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Диети при майчините плъхове

Проучванията бяха одобрени от Комитета за изследвания на животните към Лос Анджелисския институт за биомедицински изследвания в Харбър-UCLA (LABioMed) и бяха в съответствие с насоките на Американската асоциация за акредитация на лабораторни грижи (AALC) и Националните здравни институти (NIH). Моделът на плъхове, използван за ограничаване на майчината храна по време на бременност и кърмене, е описан по-рано. 14 Накратко, за първи път бременни плъхове Sprague Dawley (Charles River Laboratories, Hollister, California) бяха настанени в съоръжение с постоянна температура и влажност и контролиран 12:12-часов цикъл светлина/тъмнина. На 10 дни от бременността на плъховете се осигурява или диета ad libitum (AdLib; n = 12) със стандартна лабораторна чау (Lab Diet 5001, Brentwood, MO) или диета с ограничена храна (FR; n = 12) чрез количествено определяне на нормалния прием при плъхове, хранени ad libitum. Тези диети се осигуряват от 10-ия ден на бременността до срока и през целия 21-дневен лактационен период. На първия ден от раждането малките бяха ограничени до осем на литър (четири мъжки и четири женски), за да нормализират отглеждането.

Потомство

Сред потомството на IUGR, родено от язовирите FR, малките бяха разпределени в една от двете групи майки по време на лактация. Едната половина от малките IUGR са кърмени след кръстосано отглеждане до язовири, хранени по желание (FR/AdLib), докато другата половина са кърмени от собствените си FR язовири (FR/FR). По същия начин половината от малките с нормално тегло, родени в язовири, хранени по желание, продължават да се кърмят от тези язовири (AdLib/Adlib), докато другата половина са кръстосани в язовири FR (AdLib/FR). На триседмична възраст потомството и в четирите групи се настанява поотделно и се отбива до стандартна лабораторна чау по желание. Резултатите от телесното тегло, телесния състав и приема на храна са докладвани по-рано. 14, 15

Изследвания на потомството

На 1-дневна възраст малките бяха обезглавени и кръвта и тъканите бяха събрани. На 3-седмична и 9-месечна възраст, един мъж и една жена от всяко кучило се гладуват през нощта и кръвта се събира чрез сърдечна пункция в хепаринизирани епруветки за определяне на плазмен инсулин, триглицериди, холестерол и LDL-холестерол. В допълнение, 9-месечно потомство е подложено на тест за толерантност към глюкоза (GTT), както следва: След едно нощно гладуване, D-глюкоза (1 mg/g телесно тегло) се инжектира интраперитонеално в плъхове в съзнание. Кръв се взема от вената на опашката преди (време 0) и 15, 30, 60, 120 и 180 минути след инжектиране на глюкоза.

Плазмените нива на инсулин са измерени на време 0 и 180 минути. Кръвната глюкоза се определя с помощта на Hemocue B-Glucose Analyzer (HemoCue Inc, Mission Viejo, CA) и плазменият инсулин се измерва чрез RIA (Rat Insulin RIA Kit, Linco Research, St. Charles, MO). Плазмените нива на липидите бяха измерени с помощта на реагенти от Raichem, Inc. (Сан Диего, Калифорния) и работещи на автоматизиран химически анализатор Cobas-Mira (Roche Diagnostic Systems Inc., Sommerville, NJ). Концентрациите на плазмените триглицериди (Cat No. 80008) и холестерола (Cat No. 80015) бяха анализирани, използвайки ензимни реактиви на Raichem (с контролно серумно ниво 1 # 83082 и контролно серумно ниво 2 # 83083). Директен HDL- и LDL холестерол (Cat No. 85510) бяха анализирани с помощта на липиден калибратор на Raichem (Cat No.85528). Променливите между и в рамките на анализа са съответно 4,9% и 3,0% за триглицеридите; 1,0 и 1,3%, съответно, за общия холестерол; 0.6 и 1.3%, съответно, за HDL холестерол; и съответно 2,1 и 2,6% за LDL холестерол.

Статистически анализ

Разликите между контролните и експерименталните групи бяха сравнени, използвайки или несдвоен t-тест (1-дневно новородено), повторни измервания на ANOVA (GTT) или ANOVA с post-hoc тестове на Dunnett (глюкоза, липиди и инсулин). Площта под кривата (AUC) е изчислена за GTT. На възраст от 1 ден и 3 седмици са показани комбинирани данни за мъже и жени, тъй като не са налице различия между половете. На деветмесечна възраст различията между половете са очевидни и резултатите са представени според пола. Стойностите се изразяват като средни стойности ± SE.

РЕЗУЛТАТИ

Новородени малки

Еднодневни малки на FR язовири са забавени в растежа и значително намаляват мокрото тегло на панкреаса и черния дроб в сравнение с малките от майките AdLib. Въпреки това, когато са изразени спрямо телесното тегло, теглото на органите е сравним между двете групи (Таблица 1). Освен това, забавеният растеж на 1-дневни FR кученца има значително намалена кръвна глюкоза (93,6 ± 3,2 срещу 102,0 ± 4,1 mg/dl, P Фигура 1). Обратно, потомството на AdLib/FR, което е значително по-малко (28 ± 1 g), и демонстрира нормални нива на глюкоза в кръвта, плазмен инсулин, триглицериди и холестерол, сравними с контролите. За разлика от това, въпреки че потомството на FR/FR е значително по-малко (24 ± 1 g) от контролите, те имат значително по-ниски нива на кръвна глюкоза и плазмен инсулин. Освен това, въпреки че плазмените нива на триглицеридите са подобни на контролите, плазмените нива на холестерола са значително увеличени при потомството FR/FR (Фигура 1).

ограничаване

Нива на кръвната глюкоза (A) и плазмения инсулин (B), триглицеридите (C) и холестерола (D) при 3-седмично потомство. Тъй като не е налице разлика в пола, са показани комбинирани данни за мъже (n = 6) и жени (n = 6) от 6 котила в четирите групи. * P Фигура 2). GTT демонстрира, че потомството FR/AdLib е повишило значително базалните и пиковите нива на глюкоза. Нивата на глюкоза остават значително повишени през цялото проучване от 180 минути, което води до значително увеличена площ под кривата (Фигура 3). Освен това, повишеното ниво на инсулин в плазмата, отбелязано през базалния период, все още е очевидно при 180 минути (мъже, 2,38 ± 0,12 срещу 1,68 ± 0,12 ng/ml; жени, 2,01 ± 0,11 срещу 1,06 ± 0,09 ng/ml; p Фигура 4 ).

Нива на глюкоза в кръвта (A) и плазмен инсулин (B) при 9-месечно потомство. Тъй като разликата в пола е очевидна, данните за мъжете (плътни ленти) и жените (сенчеста лента) са показани отделно. Броят на изследваните животни на група е 6 мъжки и 6 женски от 6 котила. * P Фигура 3). Въпреки това при AdLib/FR жени, плазмените нива на инсулин по време на базалния период (Фигура 2) и на 180 минути от GTT (0.81 ± 0.06 срещу 1.06 ± 0.09 ng/ml, p Фигура 3). Както мъжките, така и женските AdLib/FR показват нормални плазмени триглицериди, холестерол, HDL-холестерол и LDL-холестерол (Фигура 4).

Ограничение на храната по време на бременност и кърмене (FR/FR)

Сравнение между мъже и жени

Като цяло, на 9 месеца мъжките потомци от всички групи са имали значително по-високи нива на глюкоза в кръвта, плазмен инсулин и триглицериди в сравнение с женските потомци. За разлика от тях, плазмените нива на холестерол, HDL-холестерол и LDL-холестерол са значително по-ниски при мъжете, отколкото при жените.

КОМЕНТАР

Общите различия между половете, наблюдавани в глюкозния и липидния профил, а именно, че мъжете показват по-високи нива на глюкоза в кръвта, плазмен инсулин и триглицериди, отколкото при жените, е в съответствие с предишни данни за хора и плъхове. 8, 23, 41 Неравенството в отговора на пола на ограничението на майчината храна е очевидно само при потомството, изложено на ограничаване на майчината храна изключително през периода на кърмене (AdLib/FR). Това беше очевидно само при стимулираните нива на глюкоза/инсулин, при жените, проявяващи хипергликемия в присъствието на намалени нива на инсулин. Въпреки че причината за зависимия от пола отговор е неизвестна, предишни проучвания отбелязват различно въздействие на ранното недохранване върху мъжете спрямо жените. 15, 41

В заключение, тези резултати показват, че вътрематочното забавяне на потомството, което изпитва бърз наваксващ растеж, показва допълнителни констатации, съответстващи на метаболитния синдром. По-конкретно, повишената плазмена глюкоза и инсулин и резултатите от GTT са в съответствие с проявите на диабет тип II (инсулинова резистентност), докато повишените плазмени триглицериди вероятно са отражение на увеличения процент телесни мазнини и затлъстяване. В нашите оригинални проучвания за ограничаване на хранителните вещества, потомството, което се кърми от язовири с ограничена храна, демонстрира нормализиране на телесното тегло и процента телесни мазнини като възрастни. Въпреки че тези резултати предполагат благоприятен ефект от ограничаването на бързото наддаване на новородено, настоящите резултати от стойностите на глюкоза/инсулин и липиди предполагат неблагоприятни последици от тази парадигма. И накрая, въпреки сходната област на GTT под кривата както при потомството AdLib/FR, така и при FR/FR, различният фенотип на инсулиновата резистентност спрямо инсулиновата недостатъчност подчертава значението на растежа както преди, така и след раждането върху метаболизма на глюкозата и липидите.

ПРИЗНАВАНИЯ

Авторите признават Линда Дей, Стейси Бехаре и Гленда Калварио за техническа помощ.

Финансова подкрепа: Тази работа беше подкрепена от Националните здравни институти K01 DK 063994, Американската сърдечна асоциация 0455117Y и Фондация за вродени дефекти March of Dimes

Бележки под линия

Кондензация Ограничението на хранителните вещества само по време на бременност причинява хипертриглицеридемия при възрастни, инсулинова резистентност и затлъстяване, докато ограничаването на хранителните вещества по време на бременност и кърмене причинява хиперхолестеролемия, инсулинова недостатъчност без затлъстяване.

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.