Ново изследване предоставя първото молекулярно разбиране за това защо хората наддават на тегло поради хроничен стрес, нарушен циркаден ритъм и лечение с глюкокортикоидни лекарства: Всичко е във времето на спадове и покачвания на клас хормони, наречени глюкокортикоиди - предимно „хормонът на стреса "кортизол, според ново проучване на изследователи от Медицинското училище в Станфордския университет.

наддаването

Изследването предлага нови стратегии за намаляване на наддаването на тегло чрез контролиране на времето на хормоналните импулси, каза д-р Мери Теруел, асистент по химическа и системна биология и старши автор на изследването, което ще бъде публикувано онлайн на 3 април в Cell Metabolism.

„Обяснява защо лечението с глюкокортикоидни лекарства, които често са от съществено значение за хората с ревматоиден артрит и астма, дори да функционират, е толкова свързано със затлъстяването и предлага начини, по които такива лечения могат да се прилагат безопасно, без често срещаните странични ефекти от наддаването на тегло и загуба на костна маса ", каза тя.

Мастните клетки обикновено се обръщат със скорост от 10 процента годишно; те умират и се заменят с новодиференцирани мастни клетки. Това, което отдавна очарова Теруел, е как се запазваме с тази скорост и тайната на това, което превключва превключвателя, което води до увеличаване на теглото.

"Сега знаем циркадния код, който контролира превключвателя, и идентифицирахме ключови молекули, които участват", каза Теруел.

Екипът установи, че узряването на мастните клетки нараства, ако нивото на излагане на глюкокортикоиди продължи по-малко от 12 часа.

Теруел и нейният екип направиха тези открития по време на усилията си да идентифицират молекулярния механизъм, който прекурсорните мастни клетки използват, за да усетят и филтрират кратки импулси и нормални трептения на глюкокортикоидите.

24-часовият хормонален цикъл

Нивото на глюкокортикоиди при здрав човек се повишава и спада при циркаден 24-часов цикъл, достигайки връх около 8 часа сутринта, спадайки до най-ниското ниво около 3 часа сутринта на следващия ден и след това се издига обратно до своя връх около пет часа по-късно. Подемът е сигнал за събуждане, който ни кара да се движим и включва апетитите ни. Нивата на глюкокортикоидите в кръвта ни също се повишават от стреса - кратки скокове се предизвикват от краткотраен стрес, като упражнения, а поддържаните нива се причиняват от хроничен стрес.

Изследователите отдавна знаят, че глюкокортикоидите задействат прекурсорните клетки да се преобразуват в мастни клетки и че нашата мастна тъкан съдържа огромен излишък от прекурсорни клетки, които биха могли да се преобразуват при правилните сигнали. При здравословни условия по-малко от 1% от предшествениците на мастните клетки на човек се превръщат в мастни клетки. Този нисък процент на преобразуване е от съществено значение за заместване на увредените зрели клетки и за обновяване и поддържане на здрава мастна тъкан.

Оттук и озадачаването на Теруел: „И така, какво спира нормалното, здравословно ежедневно увеличаване на нивата на нашите глюкокортикоиди поради циркадни ритми и здравословни краткосрочни стресове, причиняващи превръщането на всичките ни прекурсорни клетки в мастни клетки? Защо не се давим в мазнини всеки път, когато глюкокортикоиди нивата се повишават сутрин поради нормални циркадни ритми или когато нивата ни на глюкокортикоиди скочат, когато тренираме или преминаваме от топла сграда на студено? И защо губи нормалния ритъм на секреция на глюкокортикоиди - например в условията на хроничен стрес, джетлаг и нарушаване на съня при работниците на смени - толкова свързани със затлъстяването? "

Времето на глюкокортикоидните импулси не е проучвано преди, но Теруел смята, че може да предложи отговора.

В първата от поредицата експерименти аспирантите Zahra Bahrami-Nejad и Michael Zhao, съ-водещи автори на изследването, работеха денонощно, за да излагат предшествениците на мастните клетки на глюкокортикоиди в внимателно синхронизирани импулси в продължение на четири дни, последователно къпане на клетките, отглеждани в Петри, в течности със и без глюкокортикоиди и гарантиране, че общата експозиция на хормона остава същата. Те оцветяват и изобразяват клетките, за да могат да преброят колко от клетките-предшественици са узрели в мастните клетки. Те открили, че един импулс на глюкокортикоиди с продължителност 48 часа води до диференциация на повечето клетки, докато по-късите импулси с поне 12 часа между тях водят до минимална диференциация.

За да разкрият как прекурсорите са способни да усещат продължителността на хормоналните импулси и да филтрират кратки импулси, изследователите са използвали едноклетъчни изображения на живо, за да проследят нивата на PPAR-гама протеин в хиляди отделни клетки в продължение на няколко дни, докато прекурсорите стават мастни клетки . PPAR-гама е протеин, който корелира със зрелостта на мастните клетки: Когато нивата на PPAR-гама се повишат до определено прагово ниво в мастната прекурсорна клетка, прекурсорната клетка ще се превърне в мастна клетка. Водейки до този експеримент, Bahrami-Nejad е работил около две години, използвайки технология за редактиране на гени CRISPR, за да прикачи флуоресцентна сонда към всички PPAR-гама протеини, произведени от мастните клетки-предшественици. Чрез измерване на флуоресценцията, тя и Zhao успяха да определят количествено нивата на PPAR-гама, произведени в клетките, което им позволи за първи път да наблюдават как отделни клетки се превръщат от клетки-предшественици в мастни клетки, както се случи.

Разчитайки на два вида обратна връзка

Експериментите на изследователите и компютърното моделиране показват, че системата трябва да разчита на два вида положителна обратна връзка - бърза и бавна - за да позволи на прекурсорните клетки да игнорират нормалното покачване и спадане на глюкокортикоидите, както и кратки дневни импулси, но да реагират на дълги импулси. Тяхната работа по-рано е установила, че протеин, наречен CEBP-алфа, осигурява бърза положителна обратна връзка - което означава, че PPAR-гама активира CEBP-алфа, който в замяна активира PPAR-гама, цикълът се играе в продължение на три часа. Допълнителни проучвания идентифицират протеин, наречен FABP4, като ключов бавен регулатор на положителна обратна връзка на PPAR-гама. В този цикъл на обратна връзка, който отнема 34 часа, PPAR-гама активира FABP4, който в замяна активира PPAR-гама. Това позволява PPAR-гамата да продължи да се натрупва в отговор на дълги импулси, въпреки тенденцията му да се разгражда.

Като последна стъпка те проучиха дали циркадният код работи при живи животни. В 21-дневно проучване върху мишки изследователите установяват, че загубата на нормалния циркаден ритъм за глюкокортикоиди води до удвояване на мастната маса на животните. За да извършат този експеримент, постдокторантите и съавторите на изследването Стефан Толен, д-р и Девон Хюнердосе, доктор, повишиха нивата на глюкокортикоиди чрез имплантиране на мишки с пелети, които съдържаха глюкокортикоиди. Те сравняват теглото на тези мишки с теглото на мишките в групи, имплантирани с пелети без хормон. Въпреки че всички мишки ядат еднакво количество, само тези, имплантирани с глюкокортикоиди, наддават на тегло. Удвояването на мастната им маса се дължи както на създаването на нови мастни клетки, така и на растежа на съществуващите мастни клетки.

Те също така установиха, че не се наблюдава увеличаване на мазнините, докато усилват глюкокортикоидите, доставяни чрез инжектиране, само по време на нормалните циркадни пикови времена - дори ако те увеличават пиковите нива на глюкокортикоиди четиридесет пъти.

Изследването има последици за контролиране на наддаването на тегло при хората, каза Теруел. "Да, времето на стреса ви има значение. Тъй като превръщането на клетките-прекурсори в мастни клетки се осъществява чрез бистабилен превключвател, това означава, че можете да контролирате процеса с пулсиране. Нашите резултати показват, че дори да получите сериозен стрес или да лекувате ревматоидния си артрит с глюкокортикоиди няма да наддавате на тегло, стига стресът или лечението с глюкокортикоиди да се случват само през деня. Но ако изпитвате хроничен, непрекъснат стрес или приемате глюкокортикоиди през нощта, произтичащата от това загуба на нормални циркадни глюкокортикоидни трептения ще доведе до значително тегло печалба ", каза тя.

Връзката между храната и глюкокортикоидите не е добре разбрана, каза Теруел. Някои от по-новите й експерименти имат за цел да разберат как са свързани храната, инсулинът и глюкокортикоидите.