Луиз Р. Хау

1 Катедра по биология на клетките и развитието, Медицински колеж Weill Cornell, Ню Йорк, Ню Йорк

Кота Суббарамая

2 Катедра по медицина, Медицински колеж Weill Cornell, Ню Йорк, Ню Йорк

Клифорд А. Худис

2 Катедра по медицина, Медицински колеж Weill Cornell, Ню Йорк, Ню Йорк

3 Катедра по медицина, Мемориален център за рак на Sloan-Kettering, Ню Йорк, Ню Йорк

Андрю Дж. Даненберг

2 Катедра по медицина, Медицински колеж Weill Cornell, Ню Йорк, Ню Йорк

Резюме

Заден план

Множествените молекулярни промени, възникващи в резултат на повишена телесна маса, вероятно ще допринесат за увеличената честота на неоплазия и по-лоши резултати при затлъстели индивиди. Те включват хиперинсулинемия, повишени нива на инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1), дисбаланси на адипокин и повишени нива на цитокин и естроген (6). Важното е, че затлъстяването се характеризира не само с повишена мастна тежест, но и с променена мастна биология. По-конкретно, белите мастни тъкани от затлъстели индивиди и миши модели на затлъстяване показват възпаление, дефинирано от инфилтрация на левкоцити, включително макрофаги, както и CD8-положителни Т лимфоцити и мастоцити (7). Адипозното възпаление все повече се признава като ключов компонент на свързаните със затлъстяването заболявания като диабет тип II. Тук се фокусираме върху пронеопластичните последици от възпалената мастна, очертаваща паракринните взаимодействия между адипоцитите, макрофагите и други клетъчни типове (Фигура 1), които вероятно ще допринесат за повишената честота на рака като цяло и по-лошите общи резултати, свързани с излишното затлъстяване. Тези наблюдения също имат уникални последици за карциногенезата, задвижвана от естроген.

мастната

Наситените мастни киселини, освободени от адипоцитите в резултат на свързана със затлъстяването липолиза, се комплексират с Fetuin A (FetA) и активират Toll-подобен рецептор 4 (TLR4), водещ до повишена активност на NFκB в макрофагите. В допълнение, бактериалният ендотоксин (липополизахарид; LPS), попадащ в системната циркулация в резултат на затлъстяване, нарушено целостта на лигавицата на червата, може също да предизвика активиране на NFκB чрез TLR4 лигиране. NFκB индуцира експресия на провъзпалителни гени, включително COX-2, IL-1β и TNFα в макрофаги. n-3 полиненаситените мастни киселини (PUFAs) сигнализират чрез GPR120 и могат да потиснат сигнализирането на TLR4. Цитокините и PGE2, получени от COX-2, активират транскрипцията на гена CYP19, кодиращ ароматаза в съседни клетки, включително преадипоцити, което води до повишена експресия и активност на ароматазата. Следователно, биосинтезата на естроген се засилва, което се проявява като повишена експресия на ER целеви гени, включително прогестероновия рецептор. Системните последици от мастното възпаление включват повишени нива на циркулиране на цитокини, както и натрупване на PGE2 метаболит PGE-M в урината. Следователно нивата на PGE-M в урината могат да осигурят ценен биомаркер на възпаление на бялата мастна тъкан, свързано със затлъстяването.

Макрофагите на мастната тъкан могат да включват до 40% от клетките в затлъстелата мастна тъкан и представляват богат източник на цитокини, които са ключови медиатори на повишения риск от инсулинова резистентност, свързана със затлъстяването (7). Хистологично тази инфилтрация на макрофаги се проявява като възпалителни огнища, известни като короноподобни структури (CLS), които се състоят от мъртви адипоцити, обградени от макрофаги (8–10). Първоначално идентифицирани във висцерални и подкожни мазнини, тези възпалителни огнища наскоро бяха наблюдавани в мастната тъкан на гърдата от затлъстели жени и мишки, където бяха наречени CLS-B, „B“, обозначаваща гърдата (11–13). Поразително е, че изобилието от CLS обикновено се увеличава като функция на телесната маса, както в гърдите, така и в други мастни депа (8–12, 14). В съответствие с тези наблюдения, анализите на генната експресия идентифицират селективно обогатяване на маркери на макрофаги в тъканите на гърдата от жени със затлъстяване (14). Важно е да се подчертае, че връзката между присъствието на CLS-B и затлъстяването не е линейна: на някои затлъстели индивиди липсва излишък (или какъвто и да е откриваем) CLS, докато малка част от слабите проявяват този признак на мастно възпаление. Следователно, от гледна точка на насочване на последствията от свързано със затлъстяването възпаление, само ИТМ не е достатъчен за подбора на рискови пациенти.

Използвайки както генетични, така и индуцирани от диетата модели на затлъстяване, наскоро беше демонстрирано, че NFκB сигнализирането и експресията на COX-2, TNFα и IL-1β се увеличават както в млечните жлези, така и във висцералната мазнина от затлъстели женски мишки (12). Повишена сигнализация за NFκB и експресия на цитокини се открива в стромално-съдовата фракция на млечната жлеза, в съответствие с регулирането, което се наблюдава, поне отчасти, в макрофагите. Подобни ефекти се наблюдават и при възпалената бяла мастна тъкан на гърдите при затлъстели жени (11, 13). По този начин мастното възпаление, хистологично и молекулярно, се появява в тъканите на гърдата както при затлъстели мишки, така и при жени, потвърждавайки мишката като модел на човешкото заболяване (11, 12).

Важно е, че активиране на зависима от естроген рецептор α (ERα) генна експресия (напр. Прогестеронов рецептор; PR) като последица от мастно възпаление също е наблюдавано както в миши подложки на млечни млечни жлези, така и в човешки гърди. Уместността на това наблюдение се увеличава от знанието, че естрогенната сигнализация вероятно ще има ключов принос за свързания със затлъстяването рак на гърдата (11–13). Приблизително две трети от човешките карциноми на гърдата експресират ERα и значението на сигнализирането на естроген и естрогенни рецептори при неоплазия на гърдата е ясно илюстрирано от защитните ефекти на ранната менопауза и оофоректомия и от полезността на селективните модулатори на естрогенните рецептори (SERMs) и ароматазата инхибитори в превенцията и лечението на заболяването (23, 24). Освен това се предполага, че метаболитите на естрогена имат канцерогенна активност, независима от ER сигнализирането (25). Следователно, демонстрацията, че има повишена експресия на естроген-регулиран ген, предполага критична роля за възпалението - свързано със затлъстяването - в патогенезата на рака на гърдата след менопаузата.

Локални срещу системни ефекти от възпаление на бялата мастна тъкан

Клинично-транслационен напредък

Идентифицирането на оста затлъстяване-възпаление, изобразено на Фигура 1, предоставя рамка за проектиране на рационални интервенции за намаляване на риска, свързан със затлъстяването, и подобряване на прогнозата. Важното е, че интервенциите, които намаляват възпалението на мастната тъкан в гърдите, вероятно също ще имат благоприятен ефект върху други мастни депа и злокачествени заболявания. Потенциалните стратегии могат да бъдат разделени най-общо на три групи; тези, които имат за цел да подобрят мастното възпаление, тези, насочени към ключови компоненти на нерегулираните възпалителни сигнални пътища, и тези, които се стремят да отстранят последствията от мастното възпаление върху биологията на тумора. Малко се знае за потенциалната полезност на тези различни стратегии за намаляване на риска от рак, свързан със затлъстяването или подобряване на прогнозата. Всяка от тези потенциални стратегии е разгледана по-долу.

Намаляване на мастното възпаление

В момента се предлагат няколко лекарства за отслабване. Симпатомиметичните лекарства (напр. Фентермин) действат като подтискащи апетита. Комбинирана формулировка на фентермин с лекарството против припадъци топирамат беше одобрена наскоро от Администрацията по храните и лекарствата. Lorcaserin, одобрен също през 2012 г., функционира като агонист на 5-НТ-2С рецептора, като по този начин увеличава чувството за ситост, докато инхибиторът на панкреатичната липаза орлистат намалява абсорбцията на хранителни мазнини. Въпреки това, степента на загуба на тегло, постигната с всяко от тези лекарства, е умерена и обратима при спиране на лекарството. Доколкото ни е известно, потенциалната полезност на съществуващите лекарства за отслабване за намаляване на свързаното със затлъстяването възпаление на бялата мастна тъкан или модулирането на развитието или прогресирането на рака е несигурна. По този начин, потенциалът на ефективните средства за контрол на теглото за модулиране на свързания със затлъстяването риск от рак или подобряване на резултатите трябва да бъде разгледан заедно с техните по-широко възприемани ползи по отношение на диабета и сърдечно-съдовия риск.

Най-ефективното лечение за значителна и продължителна загуба на тегло е бариатричната хирургия, включително стомашен байпас на Roux-en-Y и стомашна лента. Стомашната байпас хирургия често се свързва с пълна ремисия на диабет тип II, въпреки че бързите срокове на подобрена инсулинова чувствителност често предшестват значителна загуба на тегло (69, 70). Поразително е, че намалена мастна плътност на мастните макрофаги и намалена експресия на стромална съдова фракция на фактори, отговорни за набирането на макрофаги, са наблюдавани в подкожната бяла мастна тъкан на пациенти 3 месеца след операция на стомашен байпас (8). Тези открития предполагат бариатрична хирургия като потенциален път за постигане на трайна загуба на тегло и разрешаване на възпалението. Забележително е, че при ретроспективни и проспективни проучвания са установени значителни намаления в случаите на рак и смъртността при пациенти със стомашен байпас в сравнение със съответстващи пациенти със затлъстяване (71, 72). Намалена честота на рак се наблюдава при жените, но не и при мъжете (71).

Насочване на възпалително сигнализиране

Някои видове липиди притежават противовъзпалителна активност. n-3 полиненаситени мастни киселини (PUFA), включително докозахексанова киселина (DHA) и ейкозапентаенова киселина (EPA) могат да инхибират възпалението. Наскоро G-протеиновият рецептор GPR120 върху макрофагите беше идентифициран като сензор за n-3 мастни киселини, активиращ система за сигнализация на β-арестин/TAB1, която води до инхибиране на сигнализирането на TLR4 (73) (Фигура 1). n-3 мастните киселини, съставни части на рибеното масло, могат също да активират активиран от пероксизома пролифератор рецептор γ (PPARγ) и да блокират медиирана от NFκB индукция на провъзпалителни медиатори (76). В съответствие с тези ефекти, диетичното приложение на n-3 PUFA потиска мастното възпаление и хиперинсулинемията при модели на затлъстяване при мишки (77, 78). Епидемиологичните анализи на диетични n-3 PUFAs и честотата на рак на гърдата при хората дадоха двусмислени резултати (79). Интригуващо обаче, един неотдавнашен доклад идентифицира защитен ефект от консумацията на n-3 PUFA селективно при жени със затлъстяване в мексиканско проучване за контрол на случая (80). Заедно тези данни предполагат потенциално приложение на n-3 PUFA за намаляване на свързаното със затлъстяването възпаление и последващия неопластичен риск.

Така наречените миметици за ограничаване на калориите също са потенциално полезни за блокиране на активирането на NFκB и потискане на възпалението. Смята се, че тези агенти благоприятно модулират метаболитните пътища и пътищата за реакция на стрес, регулирани от ограничаване на калориите, без действително да намаляват приема на калории. Не е изненадващо, че тези съединения (напр. Ресвератрол, рапамицин, метформин) са насочени към пътища, участващи в възпаление, сигнализиране за растежен фактор (особено инсулин/IGF-1), оксидативен стрес и хранителен метаболизъм (81, 82). Ресвератролът, полифенолно съединение, изобилстващо от грозде и някои плодове, има плейотропни дейности, включително активиране на сиртуин-1 (SIRT-1) и потискане на сигнализирането на NFκB, което вероятно допринася за способността му да отслабва индуцираното от диети с високо съдържание на мазнини мастно възпаление при мишки 83).

Ефектите на бактериално извлечения имуносупресант рапамицин се разбират най-добре от гледна точка на способността му да инхибира mTOR комплекс 1 (mTORC1), централен регулатор на клетъчния растеж, отговорен за интегрирането на сигнала за растежен фактор, наличието на хранителни вещества, енергия и кислород и транслирането на нетния сигнал за осигуряване на подходящото ниво на транслационна активност в клетката. Инхибирането на mTOR отслабва сигнализирането на инсулин/IGF-1, основен дисрегулиран път при затлъстяването. Освен това, медиираното от рапамицин инхибиране на mTOR може също да блокира активирането на NFκB сигнализиране (84).

Терапия за затлъстяване и рак

Изглежда вероятно местното възпаление на бялата мастна тъкан в гърдата или свързаните с това промени в циркулиращите фактори, например повишен инсулин, да повлияят на туморната биология и да намалят ефикасността на лечението по множество механизми. В допълнение към опитите за намаляване на мастното възпаление или насочване на възпалителните сигнални пътища, може да се наложи да се насочат специфични пътища и процеси в туморите при затлъстели индивиди. В едно скорошно предклинично проучване, IKKβ/mTOR/VEGF сигнализиращият път се активира от провъзпалителния TNFα в туморите на млечната жлеза при затлъстели мишки (104). Интересното е, че инхибирането на този път с клинично достъпни лекарства, включително аспирин, рапамицин и бевацизумаб, намалява медиираната от затлъстяването туморогенеза. Дали подобен подход би действал при жените е неизвестно. Активността на AMPK е намалена при затлъстяване и метаболитен синдром (88). Както бе споменато по-горе, има обширни предклинични доказателства, че активирането на AMPK може да бъде полезен антитуморен подход и това е довело до клинично проучване за оценка на полезността на метформин при пациенти в ранен стадий на рак на гърдата.

Развитие на биомаркер

Неинвазивните биомаркери на възпаление на бялата мастна тъкан биха били полезни и ще са необходими, за да се даде възможност за идентифициране на лица, които могат да бъдат изложени на повишен риск от рак. Биомаркерите, които точно съобщават за наличието на възпаление на бялата мастна тъкан, също биха били ценни за оценка на ефикасността на терапевтичните интервенции, които имат за цел да намалят възпалението. Необходимостта от биомаркери се подчертава от наблюдението, че не всички индивиди с наднормено тегло и затлъстяване показват мастно възпаление или свързани молекулярни промени, докато някои слаби индивиди го правят (11).

Молекулярният път, показан на фигура 1, предполага, че количествените нива на PGE2 могат да информират за наличието на възпаление на бялата мастна тъкан. PGE-M в урината е стабилен краен метаболит на PGE2, който отразява системните нива на PGE2 (106). По-специално, два скорошни доклада установяват повишени нива на PGE-M в урината на затлъстели жени (107, 108). Интересното е, че се наблюдава връзка между високите нива на PGE-M в урината и повишения риск от рак на гърдата след менопаузата при жени, които не са използвали редовно НСПВС (107). Необходими са допълнителни проучвания, за да се оцени полезността на този биомаркер на възпалението. Не е известно дали ще се окаже по-добър от други биомаркери на възпалението като CRP. Текат проучвания на серум и плазма в опит да се разработи биомаркерна сигнатура, която да докладва за наличието на възпаление на бялата мастна тъкан. Алгоритъм, включващ множество биомаркери, базирани на кръв, може да се окаже полезен за свързана с възпалението оценка на риска както при пациенти със затлъстяване, така и при слаби.

Заключения и бъдещи указания