Резюме

Генетичните и екологичните фактори взаимодействат, за да регулират телесното тегло. Като цяло наследствеността на затлъстяването се оценява на 40% до 70%. Установено е, че повече от 244 гена оказват силно влияние върху затлъстяването при свръхекспресия или изтриване при мишки. Тези гени могат да се разглеждат в четири широки категории: регулиране на приема на храна чрез молекулярна сигнализация в хипоталамуса и задния мозък чрез сигнали, произхождащи от мастната тъкан, червата и други органи; регулиране на диференциацията на адипоцитите и съхранението на мазнини; регулиране на спонтанните упражнения; и ефект върху базалната и постпрандиалната термогенеза. Редките варианти в кодиращите последователности на основните кандидат-гени представляват фенотип със затлъстяване при 5% до 10% от индивидите.

Продължи

Les facteurs génétiques et environmentnementaux interagissent pour réguler le poids corporel. Dans l’ensemble, estime l’héritabilité de l’obésité à entre 40% и 70%. На découvert que плюс де 244 gènes ont un effet важни sur l’adiposité lorsqu’ils sont surexprimés et ou supprimés chez les souris. Ces gènes peuvent être divisés entre quatre grandes категории: регламентация за прилагане на алиментар по ла сигнализация молекулар в хипоталамус и ле ромбенцефале ау мойен де сигналус на провансийството на Тис Адипе, де л'естомага и д'арестомагу и др. de la différenciation adipeuse et du stockage de gras, la régulation de l'activité physique spontanée et l'effet de la thermogenèse basale et postprandiale. Редките варианти на последователността на кода на основните кандидати за кандидати представляват представители на фенотипа от 5% до 10% от индивидуалността.

Затлъстяването е резултат от комбинация от екологични и генетични фактори (Фигура 1). Най-убедителните доказателства за генетичен компонент на затлъстяването идват от изследвания на близнаци и осиновяване (1–4). В проучвания (1), при които се измерва съдържанието на телесни мазнини (или като индекс на телесна маса [ИТМ], или дебелина на кожната гънка), сравнението на затлъстяването при монозиготни близнаци със затлъстяването при дизиготични близнаци показва коефициенти на наследственост, вариращи от 0,4 до 0,98 (където 0 = без наследяване и 1.0 = пълно наследяване на чертата). Въпреки че средата, споделяна от еднояйчни близнаци, е по-сходна от средата, споделяна от двуяйчни близнаци, наследствеността на ИТМ не е различна при еднояйчни близнаци, отглеждани заедно или разделени. Генетичен компонент на затлъстяването също е потвърден в проучвания за осиновяване (3). Тези сравнения показват, че генетичното предаване на затлъстяването е поне толкова голямо, колкото негенетичното предаване. И накрая, анализите на генетичната сегрегация (5) в разширени семейства предполагат, че приблизително 30% до 50% от фенотипа на затлъстяването се наследява и има доказателства за основен рецесивен ген или гени с честота на алелите 0,3. Идентифицирани са редица кандидат-гени за затлъстяване (5,6) и значението на някои от тях е потвърдено при мишки с генно инженерство.

дъгообразното ядро

Ранна представа за генетичната етиология на затлъстяването. Възпроизведено от справка 56

Регулиране на енергийния баланс. Като цяло гените, които могат да допринесат за податливостта към затлъстяване, могат да бъдат разгледани в четири широки области. Те включват гени, които регулират приема на храна, участват в адипогенезата и съхранението на триглицериди, влияят върху спонтанната активност и влияят върху базалните и постпрандиалните енергийни разходи чрез ефекти върху изтичането на митохондриален протон и адаптивната термогенеза

РЕГУЛИРАНЕ НА ПРИЕМАНЕТО НА ХРАНИ

Хипоталамусна регулация на приема на храна. Дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса включва две групи неврони с противоположни ефекти върху приема на храна и енергийния баланс. Активирането на свързаните с агути пептид (AgRP) и невропептид Y (NPY) увеличава приема на храна, докато активирането на проопиомеланокортина (POMC) и свързаните с кокаин и амфетамин транскрипти води до освобождаване на алфа-меланоцит-стимулиращ хормон ( αMSH), който се свързва с меланокортин-4 рецептора (MC4R) в паравентрикуларното ядро, за да инхибира приема на храна и да увеличи енергийните разходи. Производството на лептин от мастните клетки е пропорционално на масата на мастните клетки. Лептинът сигнализира в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса, за да регулира надолу (-) орексигенните NPY и AgRP неврони и да регулира (+) POMC невроните, потискащи апетита

Няколко допълнителни гена са свързани с моногенно затлъстяване при мишки. Еднозначен хомолог-1 (SIM1) е транскрипционен фактор, необходим за разработването на PVN. Хетерозиготните мишки Sim1 показват намаляване на клетъчността на PVN, хиперфагия и ранно затлъстяване (20). За разлика от MC4R мутантните мишки, разходът на енергия не намалява. При хората дълбокото затлъстяване се свързва с балансирана транслокация, която нарушава гена SIM1 (21). Съобщава се, че намалената експресия на мозъчно-извлечения невротропен фактор (BDNF) влияе върху хранителното поведение (22). BDNF и невротропният тирозин киназен рецептор В се експресират във вентромедиалния хипоталамус и могат да бъдат низходящи ефектори на MC4R сигнализиране. Тежкото затлъстяване е описано при дете с хромозомна инверсия в регион, обхващащ гена BDNF (23).

Редица чревни пептиди също сигнализират чрез хипоталамусните пътища за регулиране на приема на храна (5,24). Грелинът се освобождава от стомаха и дванадесетопръстника и стимулира AgRP невроните в дъгообразното ядро, за да увеличи приема на храна (25). За разлика от тях, функционални проучвания (26) както при хора, така и при гризачи показват потенциално важна роля за PYY при намаляване на приема на храна. След приема на храна и пропорционално на размера на храненето, PYY се секретира в кръвния поток от L клетки в стомашно-чревния тракт в две форми, PYY1–36 и PYY3–36, и се свързва за предпочитане с невропептидни Y2 рецептори в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса. И при затлъстели, и при слаби хора инфузията с PYY3–36 значително намалява приема на храна (26). Потенциалният генетичен принос на този ген върху телесното тегло на човека чрез пренасочване на ДНК в изключително слаби и затлъстели популации беше изследван наскоро и беше идентифициран нов вариант PYY Q62P (27). Сегрегацията на този ген с тежко затлъстяване беше показана при малък род и неговото функционално значение беше демонстрирано в проучвания за хранене при мишки (27).

РОЛЯ НА АДИПОЦИТТА В ПРЕДПОЛОЖИТЕЛНОСТ ЗА ЗАТЪЛВАНЕ

Структурната цялост на липидната капчица и податливостта към липолиза също могат да повлияят на податливостта към затлъстяване или слабост (35). Липолизата на запасите от триглицериди се регулира от катехоламини и симпатомиметични стимули чрез бета-адренергични рецептори, което води до активиране на цикличната каскада AMP/протеин киназа А (cAMP/PKA), фосфорилиране и транслокация на хормоночувствителната липаза (HSL) от цитоплазмата до липидната капка. Съобщава се за различни полиморфизми в бета2- и бета3-адренергичните рецептори във връзка със затлъстяването (36–39). HSL нокаутиращата мишка показва мъжки стерилитет и хипертрофия на адипоцитите, но не и затлъстяване, както и нормална базална липолиза, но притъпен отговор на катехоламини (40). Полиморфната вариация на HSL не е свързана последователно с телесното тегло при хората. За разлика от HSL, генетичното инактивиране на триглицеридната липаза на мастната тъкан увеличава мастните запаси при мишки (41). Перилипин А е основният липиден протеин на капчици и е необходим за максимална стимулирана сАМР/РКА липолиза. Нулираната мишка перилипин е устойчива на затлъстяване (42,43), показва повишена базална липолиза и повишена базална скорост на метаболизма, вероятно поради напразен цикъл на липогенеза и липолиза.

АДАПТИВНА ТЕРМОГЕНЕЗА

ГЕНЕТИЧНИ ПОДХОДИ КЪМ ЗАТЪЛВАНЕТО

Генетичните подходи към затлъстяването включват анализ на връзките и проучвания за асоцииране (19). Технологиите за сканиране на генома са ценни при търсенето на нови генетични причини за даден фенотип, тъй като не се прави предположение за ролята на определен ген. Променлив брой маркери в генома може да се използва за определяне на сегрегацията с фенотипа, който представлява интерес, често в големи, разширени родове със засегнати и незасегнати членове. Ако обаче се установи връзка с определен локус, тези региони могат да съдържат много потенциално важни гени. Анализът на връзката е най-успешен за картографиране на гени, отговорни за едногенни нарушения. Досега е установено, че единични мутации в един от 11 гена представляват 2% до 4% от случаите на тежко затлъстяване в началото. Те включват мутации в лептиновия (LEP), лептиновия рецептор (LEPR) и MC4R гените (19,49).

Плътните SNM сканирания с използване на 500 000 или 1 000 000 SNP чипове ще преодолеят много от ограниченията на по-ранната технология за сканиране и ще бъдат полезни при търсенето на гени, свързани със затлъстяването, в много големи проучвания за асоцииране и контрол на случаите (50–52). Те изискват големи размери на извадката и повторение на положителни констатации в множество набори от данни поради високите нива на фалшиви открития, присъщи на множество сравнения. Приносът на често срещаните варианти в кандидат-гените често е скромен и зависи от въздействието върху околната среда и други гени за чувствителност. За разлика от проучванията върху генетично дефинирани миши щамове, генетичното и екологичното разнообразие в човешките популации затруднява репликацията на положителни асоциации за затлъстяване SNP (53). За отбелязване е, че в скорошно проучване за повторно секвениране (54), нито един от 37 последователни често срещани варианта, за които по-рано се съобщава, че се свързват с ИТМ, включително SNP близо до гена INSIG2 (55), не показва значителна честотна разлика между първоначалните затлъстели и слаби групи.