Резюме

Понастоящем има сериозни доказателства, че наднорменото тегло и/или затлъстяването и/или наддаването на тегло са рискови фактори за развитието на рак на гърдата в постменопауза. В допълнение, затлъстяването и/или повишеният индекс на телесна маса при диагностициране на рак на гърдата има отрицателно въздействие върху прогнозата както за жени в менопауза, така и за жени в постменопауза. Следователно разбирането на механизма за това как затлъстяването влияе върху процеса на туморогенеза на млечната жлеза е важен здравен проблем. Повишените серумни нива на естроген, както и засиленото местно производство на естроген се считат за основни медиатори на това как повишеното телесно тегло насърчава развитието на рак на гърдата при жени в постменопауза. Тук предоставяме преглед на връзката на естрогена както със затлъстяването, така и с рака на гърдата като отделни единици. Посочени са предклинични проучвания при хора и съответни. Освен това се вземат предвид и други фактори на растежа, които могат да участват в тази връзка.

затлъстяване

Епидемиологичните проучвания показват, че наднорменото тегло и/или затлъстяването, обикновено отразено от индекса на телесна маса (ИТМ) [BWI = тегло (kg) ÷ височина (m 2)], е рисков фактор за развитието на рак на гърдата в постменопауза (1,2, 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Въпреки че затлъстяването при жени в пременопауза е свързано с намален риск от рак на гърдата, това може да е уникално за индустриализираните общества (15) и може да бъде приложимо само за по-млади жени със затлъстяване (16). Съвсем наскоро проспективно проучване, проведено в Норвегия, потвърди защитния ефект от наднорменото тегло и затлъстяването при рак на гърдата в пременопауза, но не и при жени с фамилна анамнеза за болестта (17).

Повишаването на теглото в зряла възраст също е замесено като важен фактор, определящ риска от рак на гърдата (18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28). Всъщност скорошна публикация, в която се оценяват рисковите фактори за рак на гърдата, изброява ИТМ и наддаването на тегло на възраст между 20 и 50 години като второ място само след параметрите на Gail Model [количествена плътност на гърдата, свободен естрадиол, паритет (да/не) и възраст на менопаузата] по важност (29). Предполага се, че телесните мазнини могат да бъдат по-добър предиктор за риска от рак на гърдата в постменопауза, отколкото телесното тегло или ИТМ (30), а разпределението на телесните мазнини също може да повлияе на риска от рак на гърдата (31,32,33). Въпреки това, когато се провеждат широкомащабни изследвания, измерванията на телесните мазнини и разпределението на телесните мазнини не се получават толкова лесно, колкото височината и теглото, които след това могат да се използват за изчисляване на ИТМ.

Затлъстяването също се свързва с по-голямо туморно бреме при жени с диагноза рак на гърдата (34,35) и с тумори с по-висок клас (36,37,38). Както при жените в пременопауза, така и в постменопаузата, наднорменото тегло/затлъстяването е свързано с по-лоша прогноза и/или повишена смъртност (14,35,36,39,40,41,42,43). Едно скорошно проучване показва, че ефектът на ИТМ върху смъртността при жените в постменопауза може да има по-голямо въздействие при по-младите жени (44).

С нарастването на случаите на наднормено тегло и затлъстяване в целия свят, броят на жените в риск от развитие на рак на гърдата също ще се увеличи. Например едно бързо изчисление, основано на данните от Бюрото за преброяване на населението на САЩ, показва, че в САЩ има около 45 милиона жени на възраст между 45 и 75 години и се смята, че 40% от тях са със затлъстяване. Това води до около 18 милиона жени с повишен риск от рак на гърдата! Това не се брои тези, които се считат за наднормено тегло, чийто риск също се увеличава от състоянието на телесното им тегло. По този начин, по-ясното разбиране на ролята на телесното тегло/наддаването на тегло/телесните мазнини в развитието на рак на гърдата и по-важното изясняване на потенциалните механизми на действие ще предостави ценна информация за стратегиите за превенция.

Естроген и телесно тегло

За жените в постменопауза значително повишаване на естрона, естрадиола и свободния естрадиол са свързани с увеличаване на ИТМ (45,46,47,48,49,50,51). Тази връзка може да бъде променена чрез физическа активност, водеща до по-ниски серумни нива на естрогени от по-високи нива на активност (47). Ако не се вземе предвид по време на анализа на данните, това може да повлияе на интерпретацията на резултатите за връзката на естрогена с телесното тегло. Данните за това дали приемът на алкохол влияе върху серумните естрогени при жени в менопауза не са последователни. Някои проучвания показват, че повишеният прием е свързан с по-високи серумни естрогени, докато други не показват този отговор (47,48,50). Нивата на естрадиол са сходни при жени със затлъстяване и слаби жени в пременопауза (52).

Телесните мазнини като източник на естроген

Естроген и рак на гърдата

Състояние на туморния рецептор

PR има две основни форми (PR-A и PR-B), които се получават от един ген чрез активиране на два различни промотора (76). Повечето клинични тестове разпознават двете форми на PR и ще бъдат наричани PR за целите на тази дискусия. Проучванията показват, че ИТМ е в положителна корелация както с ER +, така и с PR + тумори при жени в постменопауза (34,28). Количеството тегло, натрупано от 18 (28) или 20 години (78), също е пряко свързано както с ER +, така и с PR + рак на гърдата, което допълнително влияе на ER и PR в растежа на рака на гърдата.

HER-2 е рецептор на растежен фактор, който играе роля в регулирането на клетъчната пролиферация и е свързан с агресивни видове рак на гърдата. Комбинацията от нарастващи нива на HER-2 и PR е пряко корелирана с ИТМ при жени в постменопауза, но обратно корелирана при жени в пременопауза (79). За разлика от това, когато се оценява само експресията на HER-2, тя е обратно свързана с ИТМ при жени в постменопауза (80). Експресията на ER и PR може да бъде най-важна по време на ранните етапи от развитието на тумора, но не и в по-късните. Доказателство в подкрепа на тази концепция е, че големите тумори са по-склонни да бъдат ER- и PR- (34). В допълнение, пациентите, които са положителни в лимфните възли, т.е. имат по-напреднало заболяване, по-често имат ER- и PR-тумори (81). Това илюстрира сложното взаимодействие между тези рецептори.

Намаляване на естрогена и теглото

Доказано е, че загубата на тегло или чрез ограничаване на калориите, или чрез операция за стомашен байпас води до намаляване на циркулиращите естрогени, въпреки че връзката между количеството загубено тегло и намаляването на серумните естрогени не винаги е била пропорционална. Например, ограничението на калориите, което води до приемане на 1200 kcal/d при използване на диета на Американската сърдечна асоциация стъпка 2 за средно 13,9 месеца, води до средна загуба на тегло от 14,5 kg (−15,6% от първоначалното телесно тегло) за жените в постменопауза, докато серумният естрадиол е намален от първоначалната средна стойност от 25,5 на 17,9 pg/ml (82). В друго проучване намаляването на теглото с 4% е свързано с 18% намаление на естрадиола. Това не е било значително при жени на възраст 50–65 години, но е имало значително увеличение на SHBG (83).

Изследване на жени на средна възраст 43,9 години, които са претърпели операция на стомашен байпас на Roux-en-Y, установява, че средната загуба на тегло от 38,5 kg е придружена от намаляване на естрадиола от 53,9–35,7 pg/ml, както и намаляване в естрон от 69,6–48,1 pg/ml (84). По-младите жени със средна възраст 34,7 години, които са претърпели гастропластика с вертикална лента, са загубили 59 kg (процент от телесното тегло не е докладван) 12 месеца след процедурата, докато серумните нива на естрадиол са намалели от 94,85–73,62 pg/ml за същия период (85). Тъй като много тумори на гърдата при жени в постменопауза зависят от растежа на естрогена, изглежда вероятно загубата на тегло и съпътстващото намаляване на нивата на естроген да доведат до намаляване на растежа на тумора на гърдата. Всъщност, наскоро публикувана статия подкрепя това, посочвайки, че честотата на рака на гърдата е намалена с 85% след операция на стомашен байпас (86).

Предклинични изследвания

В съгласие с проучвания при хора е съобщено за повишена честота на спонтанни и химически индуцирани тумори на млечната жлеза при затлъстели и гризачи с наднормено тегло (87,88,89,90,91,92). Допълнителни проучвания показват слабост за защита на кучетата от спонтанно развитие на млечната жлеза (93), докато наднорменото тегло е свързано с повишена честота на кучешки тумори на млечната жлеза (94).

В по-нови проучвания е определен ефектът на телесното тегло върху развитието на тумори на млечната жлеза при няколко трансгенни миши щамове. Например, затлъстяването, предизвикано от храната, е свързано със съкратена латентност на тумора на млечната жлеза при трансгенни миши туморни вируси на млечни жлези (MMTV) -TGF-α (95,96), но не и при мишки MMTV-neu (97). Мишките MMTV-TGF-α развиват тумори по-късно в живота, които се считат за хормонално реагиращи. За разлика от това, MMTV-neu мишките развиват ER-тумори (98). Тези открития са в съответствие с цитираните по-рано проучвания при хора, което предполага, че затлъстяването е по-вероятно да бъде свързано с развитието на ER + и/или рак на гърдата, реагиращ на хормони.

Фактори, свързани със затлъстяването, които могат да взаимодействат с естрогена, за да повлияят на рака на гърдата

Друг протеин, получен от мастна тъкан, е адипонектин, за който се съобщава, че е обратно свързан с телесното тегло/телесните мазнини. Рецепторите за адипонектин, адипонектинови рецептори (AdipoR) 1 и AdipoR2 се изразяват както в ER +, така и в ER-човешки клетъчни линии на рак на гърдата (109 110 110 111). Неотдавнашно проучване от нашата лаборатория показа, че клетките MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB-361, T47-D и SKBR3 не само експресират AdipoR1 и AdipoR2, но и самия адипонектин (112). От по-нататъшен интерес, добавянето на адипонектин към различни клетъчни линии на рак на гърдата при хора инхибира пролиферацията (109,111,112,77). Когато се правят сравнения на различни човешки клетъчни линии на рак на гърдата, адипонектинът инхибира пролиферацията на клетъчната линия на рак на гърдата ER-SK-BR-3 при по-висока концентрация, отколкото инхибира ER + MCF-7 и T47-D клетъчните линии на рака на гърдата (112 ) (44). Това предполага взаимодействие на естроген и адипонектин. Адипонектинът може също така да подобри аспектите на сигнализирането за апоптоза в клетките на рака на гърдата (111,112), въпреки че едно проучване не показва никаква роля на апоптозата в инхибиращия ефект на адипонектин върху клетъчната пролиферация на T47-D (109).

Заключения

Понастоящем е добре установено, че затлъстяването е рисков фактор за рак на гърдата в постменопауза, особено развитието на хормонално реагиращи тумори. Повишените нива на циркулиращ естроген, както и местното производство на този хормон са замесени като основен растежен фактор в тази връзка. В допълнение, адипокините, директно синтезирани в мастната тъкан, могат да повлияят на туморогенезата на млечната жлеза, като въздействат както на циркулиращите, така и на местно произведените нива на тези протеини. Продължаващите изследвания ще определят дали тези фактори работят независимо и/или в съгласие помежду си. Превенцията на затлъстяването при възрастни трябва да бъде основна цел на общественото здраве за забавяне или предотвратяване на някои видове рак на гърдата.

Бележки под линия

Тази работа беше подкрепена от финансиране от Фондацията за изследване на рака на гърдата (към M.P.C.), Националните здравни институти-Национален институт по рака 101858 (към M.P.C.), Сюзън Б. Комен за лечението (K081178) (към M.E.G.) и Фондация Hormel.

Резюме на разкриването: Авторите нямат какво да декларират.

Първо публикувано онлайн 16 април 2009 г.

Съкращения: AdipoR, Adiponectin рецептор; ИТМ, индекс на телесна маса; ER, естрогенен рецептор; HER-2, рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2; MMTV, миши млечни туморни вируси; PR, прогестеронов рецептор.