Резюме

Заден план: Асоциацията на затлъстяването при диагностициране с прогресията на рака на простатата е несигурна. Това проучване има за цел да изследва връзката между индекса на телесна маса (ИТМ; 18,5–2) и прогностичния риск при диагностициране, сравнява съответствието между прогнозния риск, оценен при диагностична биопсия, и патологичния риск, оценен при хирургическа интервенция при категории на ИТМ, и изследва връзката между затлъстяването и рецидив на рак на простатата и смърт от всички причини.

диагностика

Методи: Изследвахме мъже, записани в CaPSURE, които са претърпели радикална простатектомия между 1995 и 2017 г. Използвани са множество методи за импутация за обработка на липсващи данни и са докладвани заедно с пълни констатации на случая.

Резултати: Участниците (n = 5200) са проследени за медиана от 4,5 години; 685 са преживели рецидив. Затлъстяването е свързано с по-висок прогностичен риск по време на диагнозата (ORobese = 1,5; ORvery затлъстяване = 1,7) и прекласификация на заболяването нагоре между биопсия и операция, обусловено от промяна в стадия на тумора (ORobese = 1,3; ORvery затлъстяване = 1,6). Наблюдавахме връзка между ИТМ и рецидив с корекция за тежестта на заболяването, използвайки диагностични фактори (HRvery затлъстяване = 1,7); тази връзка изчезна при коригиране на факторите на тежестта на заболяването, получени при операция.

Заключения: Нашите открития показват, че остатъчното объркване може частично да обясни противоречивите доказателства относно влиянието на затлъстяването върху прогресията на рака на простатата. Оценяването на Т-стадия чрез дигитален ректален преглед може да бъде сложно при по-големи мъже, което може да повлияе на решенията за клинично лечение. Силната връзка със смъртността от всички причини показва по-здравословен ИТМ при диагностициране може все още да подобри общата преживяемост.

Въздействие: Пациентите с по-голям ИТМ са склонни към по-напреднало заболяване при диагностициране и може да има по-голяма вероятност да имат подценен туморен стадий при диагностициране.

Въведение

В допълнение към ролята в биологията на рака на простатата, затлъстяването може пряко да повлияе на ефикасността на клиничния скрининг и оценката на риска, като се използват стандартни критерии, прилагани към популацията. А именно, физическото увеличаване на обема на кръвта и размера на простатната жлеза, което се случва при затлъстяване, може да намали нивата на специфичен за простатата антиген (PSA) и да намали вероятността за откриване на малки тумори при биопсия (6, 15, 16). Освен това внимателният дигитален ректален преглед може да бъде по-труден при пациенти със затлъстяване. В резултат на това, поради механизма, чрез който се получава информация (т.е. чрез физически преглед и биопсия на иглата в диагностична обстановка спрямо хирургично отстраняване и последваща патологична оценка на цялата простатна жлеза), клиничната оценка може да подцени истинската тежест на заболяването, особено сред затлъстелите спрямо мъжете с нормално тегло, което води до недостатъчно лечение на затлъстели мъже и наблюдавано увеличаване на риска от прогресия или смърт на рак на простатата (17–21).

Материали и методи

Уча дизайн

Данните за този проект са получени от CaPSURE (22, 23). CaPSURE е надлъжен наблюдателен регистър, който включва 15 310 мъже, диагностицирани с доказан с биопсия аденокарцином на простатата. Участниците бяха наети от участващи уролози в 43 академични и общностни урологични практики в Съединените щати между 1995 и 2018 г. Данни за клиничните характеристики, включително прогностични и патологични фактори (етап, оценка по Gleason, PSA и др.), Лечения и рецидиви са докладвани от участващите уролози. Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие след одобрение от институционалния съвет за преглед (IRB). Изследването е проведено в съответствие с доклада на Белмонт и Общото правило на САЩ под местен надзор на IRB. Пациентите са били проследявани до смърт или оттегляне от проучването. Допълнителни подробности за проучването са предоставени по-рано (22, 23).

От 15 310 участници в CaPSURE изключихме тези без първично лечение в рамките на 9 месеца (n = 1 128) и пациенти, диагностицирани преди 1995 г. (n = 2369). Освен това изключихме пациенти без радикална простатектомия като основно лечение (n = 6,590) и тези с диагноза метастази (n = 7). Поради добре документирания дисбаланс както при опасност от заболяване, така и при смъртност при лица с поднормено тегло, участниците с ИТМ 2 (под тегло) също бяха изключени от този анализ (n = 16), вместо да бъдат включени в категорията с нормално тегло (24, 25) . Това остави общо 5200 участници в CaPSURE, които отговарят на критериите за включване (Фиг. 1); 3 230 (62%) от които са имали пълни записи. Останалите 1970 (38%) са липсвали данни за поне една променлива, представляваща интерес, като по-голямата част от тези липсващи ИТМ (n = 1,353; вижте раздела Липсващи данни).

Диаграма на пациента, показваща включване на мъже с рак на простатата от кохорта CaPSURE. ИТМ, индекс на телесна маса; КАПСУРЕ, Ракът на простатичните стратегически урологични изследователски усилия; RP, радикална простатектомия.

Мерки за затлъстяване

За изчисляване на ИТМ са използвани самоотчетени височина и тегло от изходния въпросник, попълнен при диагностициране. ИТМ е категоризиран като нормално тегло (18,5 до 2), наднормено тегло (25 до 2), затлъстяване (30 до 2) и много затлъстяване (≥35 kg/m 2; справка 26). Също така изследвахме затлъстяването като двоична променлива (≥30 kg/m 2).

Резултатни мерки

Тежестта на заболяването по време на диагнозата се определя с помощта на добре валидиран инструмент, Ракът на оценката на риска от простатата (CAPRA), категоризиран като нисък (0–2), междинен (3-5) или висок резултат (≥6; референции) . 27–30). CAPRA използва възраст, етап, PSA, скок на Gleason и процент на положителните биопсични ядра, за да предскаже прогностичен риск. Прекласифицирането нагоре на риска от заболяване се дефинира като увеличение между диагностичните и хирургичните стойности или за оценката на Gleason (промяна от 2), или за групата, която не е с обсеб (18,5 до 2). Ковариатите за мултивариативни анализи се определят априори и включват възраст при диагностициране, раса, статус на тютюнопушенето (отчита се при диагноза), хирургичен подход (отворен, роботизиран, друг), съпътстващи заболявания, PSA (непрекъснато трансформиран в логаритмите) и прогностични фактори (оценка по Gleason, T-етап, N-етап), получени от диагностична или хирургична оценка (32, 35–37). Моделите Fine-Gray също са подходящи за оценка на чувствителността към конкурентни събития при моделиране на рецидив. Предположенията за пропорционални опасности са изследвани графично с помощта на графики log-minus-log и статистически с помощта на теста на Schoenfeld. Анализът беше извършен в Stata версия 15.1.

Липсва информация

Данни за ИТМ липсват за 1353 (26%) участници. Поради високата честота на липсващи данни на нашия първичен предиктор (ИТМ), ние избрахме да използваме множество импутации за обработка на липсващи данни. Многократното импутиране предполага, че данните липсват на случаен принцип. За да се оцени възможността, че ненаблюдавани данни за ИТМ липсват не на случаен принцип (което предполага, че многократното импутиране не би било подходящо), извадихме стойностите на височината и теглото от данните от медицинските записи на едно място на или близо до датата на диагнозата, за записи с липсващи самостоятелно докладван ИТМ (фиг. 1). Използвайки тези данни, сравнихме разпределението на възстановените (т.е. липсващи при самоотчитане) стойности на ИТМ с разпределението на отчетените ИТМ. Резултатите предполагат, че вероятните данни липсват на случаен принцип (допълнителна таблица S1).

След това бяха използвани два метода за работа с ненаблюдавани данни. Първо, приложихме пълен анализ на случая, като изключихме от анализа всяко лице с непълни данни (38). Второ, извършихме множество импутации чрез верижни уравнения, използвайки верижната команда в Stata, при предположението, че данните липсват на случаен принцип (39). Многократното импутиране чрез верижни уравнения е многоетапен процес, който първо генерира n (тук, 50) пълни правдоподобни набори от данни, използвайки оценка (и преоценка). След това се провеждат анализи за всеки вменен набор от данни и резултатите се обединяват, като се използват правилата на Рубин (40). Нашият импутационен модел включваше напълно наблюдавани променливи (възраст при диагностициране, раса, хирургичен подход, смърт, време от операция до рецидив, време от операция до смърт, тип пациент, в който е лекуван пациентът, и мястото на CaPSURE) и променливи с непълни стойности ( ИТМ; тютюнопушене, семеен и осигурителен статус на пациентите, ниво на образование и доходи; PSA при диагностициране; общ резултат по Gleason, T-етап и N-етап при биопсия и операция; CAPRA; статус на тютюнопушенето; наличие на екстракапсуларно удължаване, положително хирургически граници и участие на семенни мехурчета при радикална простатектомия). Броят на пълните стойности и липсващите и вменени стойности за непълни променливи са показани в допълнителна таблица S2.

Резултати

От 5200 участници в CaPSURE, които отговарят на критериите за включване, 3230 са пълни случаи; повечето непълни записи се считат за непълни поради липсващи данни за ИТМ (n = 1,353) и впоследствие са изключени от пълния анализ на случаите. В останалите 617 записа липсват данни за поне една променлива, използвана в поне един модел, и следователно бяха изключени само от някои от пълния анализ на случаите.

Изходните пациенти и клиничните характеристики са представени в таблица 1 по категория ИТМ. Като цяло пациентите са били проследявани средно 4,5 години (IQR: 2,1–8,3) след радикална простатектомия. Имаше 685 пациенти с документиран рецидив, медиана от 1,8 години (IQR: 1,0–3,5) пострадикална простатектомия. Повечето пациенти се повтарят чрез повишена стойност на PSA след радикална простатектомия (n = 510), вместо да се нуждаят от вторично лечение (n = 175). Общо 671 смъртни случая са наблюдавани през периода на проследяване, медиана от 8,6 години (IQR: 5,1–11,6) пострадикална простатектомия.

Изходен пациент и клинични характеристики на 5200 пациенти с CaPSURE, претърпели радикална простатектомия

Клинично представяне и прекласификация от биопсия в операция

Коригираният импутационен анализ на връзката между ИТМ и тежестта на клиничното заболяване показва, че пациентите със затлъстяване (ORobese = 1,5; 95% CI, 1,2–1,8) и много затлъстяване (OR затлъстяване = 1,7; 95% CI, 1,2–2,3) са по-склонни да имат по-високи резултати по CAPRA по време на диагнозата в сравнение с техните връстници с нормално тегло (Таблица 2). Асоциацията остана, когато дихотомизирахме затлъстяването (ORBMI≥30 = 1,4; 95% CI: 1,2–1,6). Резултатите за пълния анализ на случая са подобни (Таблица 2).

Резултати от обикновената логистична регресия за връзката между ИТМ и тежестта на клиничната болест (CAPRA) по време на диагностицирането в рамките на импутирани и пълни данни за случая

Асоциация на ИТМ и шансовете за прекласификация на болестния статус нагоре между клинична и хирургична оценка в рамките на вменени и пълни набори от данни за случая

Рецидив и смъртност от всички причини

Когато използвахме прогностичните рискови мерки от диагностичната биопсия, за да коригираме тежестта на заболяването, за да оценим връзката между ИТМ и различни резултати, открихме някои доказателства, че пациентите с много затлъстяване (≥35 kg/m 2) са изложени на по-голям риск от рецидив (HRvery затлъстяване) = 1,7; 95% CI, 1,1–2,5; P-тенденция = 0,066) и смъртност от всички причини (HRvery затлъстяване = 1,7; 95% CI, 1,1–2,7; P-тенденция = 0,001) в вменения анализ (Таблица 4) . Асоциациите останаха, когато използвахме дихотомизираната версия на ИТМ (ORBMI≥30; рецидив = 1.2; 95% CI, 1.0-1.5; ORBMI≥30; смъртност = 1.5; 95% CI, 1.2-1.8). Подобни резултати бяха наблюдавани при пълния анализ на случая (Таблица 4).

Асоциация между ИТМ и резултата от рак на простатата, като се използват клинични и хирургични оценки в рамките на вменени и пълни набори от данни за случая

Когато се приспособихме към тежестта на заболяването въз основа на патологични рискови фактори от операцията (а не прогностичен риск от диагностична биопсия), връзките между ИТМ и рецидивите бяха положителни, но вече не бяха статистически значими, дори при най-затлъстелите пациенти (HRvery затлъстяване = 1,3; 95 % CI, 0,9, 2,0; P-тенденция = 0,495). Това се наблюдава и при използване на дихотомизираната версия на ИТМ (HRBMI≥30 = 1,2; 95% CI, 0,9–1,4). Връзката между затлъстяването и смъртността от всички причини остава след корекция за прогностични рискови фактори при операция, като се използват както категоричните (HRvery затлъстяване = 1,7; 95% CI, 1,1-2,6; P-тенденция = 0,0012) и бинарни (HRBMI≥30 = 1,5; 95% CI, 1,2–1,8) версии на BMI. При пълния анализ на случая има данни за обща връзка между ИТМ и смъртността от всички причини (P-тенденция = 0,008), въпреки че не е наблюдавана статистически значима връзка в нито една отделна категория на ИТМ (HR с тегло = 0,8; 95% CI, 0,6–1,1; HRobese = 1,2; 95% CI, 0,8–1,6; HRvery затлъстяване = 1,5; 95% CI, 0,9–2,5); бинарната версия на ИТМ обаче улавя тази асоциация (HRBMI≥30 = 1,4; 95% CI, 1,1–1,8). Останалите констатации са подобни при пълния анализ на случая (Таблица 4).

По-нататък обмислихме корекция за наличието на положителни хирургически граници, но не се наблюдава значителна промяна в оценките. Освен това анализирахме по-нататък връзката между ИТМ към датата на диагностициране и рецидив на рак на простатата, като същевременно приспособявахме конкуриращи се рискове (т.е. смърт) чрез приспособяване на Fine-Gray модели и резултатите не се различаваха съществено от тези, съобщени от нашия прост стратифициран модел на Кокс не е показано).

Дискусия

В този доклад се опитахме да изясним очевидните несъответствия, наблюдавани в литературата по отношение на връзката между ИТМ и рецидив на рак на простатата. Въпреки че могат да бъдат намерени контрапримери, резултатите от нашите модели, приспособяващи се към мерки за тежестта на заболяването, използвайки прогностични рискови фактори от диагностичната биопсия, са в съответствие с голяма част от литературата, която също използва ковариатни данни от диагностичната биопсия, което предполага, че ИТМ при диагностициране е независимо свързан с повишен риск от рецидив (41–45). На следващо място, когато вместо това използвахме патологични рискови мерки от операцията, за да се приспособим към тежестта на заболяването, не наблюдавахме връзка, в съответствие с два доклада в литературата, които също се приспособяват за хирургични мерки (46, 47). Неотдавнашен доклад противоречи на тази констатация, използвайки по-строга дефиниция на рецидив (PSA> 0,2 ng/ml при 2 последователни посещения; справка 48). Като цяло тези резултати подкрепят заключението, че може да има остатъчно объркване в проучвания, изследващи ИТМ във връзка с рецидив на рак на простатата, когато анализите се адаптират към прогностични фактори (напр. Етап и резултат), оценени чрез диагностична биопсия, в сравнение с използване на патологичен етап и оценка, оценена от операцията. Това може също да обясни очевидните несъответствия в литературата.

Анализът за връзката между ИТМ и прекласификация на заболяването нагоре показва повишен риск при прекласификация при затлъстели мъже. Изглежда, че тази връзка се дължи на промяна в Т-стадия между диагностичната биопсия и патологията, определена след хирургично отстраняване на простатата. Тези резултати са в съответствие с нашата хипотеза и предполагат, че оценката на туморния стадий чрез дигитален ректален преглед може да бъде по-трудна - а в някои случаи образната диагностика може да е по-малко идеална - при по-големи мъже, което може да повлияе на клиничните решения относно вида и спешността на последващото лечение . По-конкретно, прекласификацията на Т-стадия съответно за 18% и 22% от прекласифицирани мъже със затлъстяване и много затлъстяване доведе до промяна в етапа, която вероятно би повлияла на решенията за лечение (т.е. Т1 или Т2, прекласифицирани в Т3 или Т4), в сравнение само с 14% от мъжете с нормално тегло.

Като цяло наблюдавахме, че пациентите с по-голям ИТМ са склонни към по-напреднало заболяване по време на диагностицирането и може да има по-голяма вероятност стадийът на тумора им да бъде подценен при диагностична биопсия. Освен това резултатите за ИТМ и резултатите от рецидивите варират в зависимост от вида на мерките, използвани за адаптиране на тежестта на заболяването (диагностична биопсия спрямо хирургична патология), което може да помогне да се обяснят някои от несъответствията, наблюдавани в литературата. Тези открития имат важни методологични последици, което предполага, че хирургичните мерки с тежест на заболяването могат по-точно да уловят истинския статус на заболяването, особено сред мъжете със затлъстяване. Важните клинични последици от тези находки включват необходимостта от потенциално различни прогностични класификации на риска и по-точни скринингови подходи за мъже със затлъстяване, които да информират най-добре решенията за лечение и да подпомогнат по-ранното откриване на заболяването.

Разкриване на потенциален конфликт на интереси

Не са разкрити потенциални конфликти на интереси.

Принос на авторите

Концепция и дизайн: CS Langlais, S.A.Kenfield, J.M. Chan

Разработване на методология: CS Langlais, P. Carroll, J.M. Chan

Придобиване на данни (предоставени животни, придобити и управлявани пациенти, осигурени съоръжения и др.): J.E. Cowan, J.M. Broering, P. Carroll

Анализ и интерпретация на данни (напр. Статистически анализ, биостатистика, изчислителен анализ): CS Langlais, J. Neuhaus, S.A.Kenfield, E.L. Ван Блариган, М. Р. Купърбърг, П. Карол, Дж. М. Чан

Написване, преглед и/или преразглеждане на ръкописа: C. S. Langlais, J. E. Cowan, J. Neuhaus, S. A. Kenfield, E. L. Van Blarigan, J.M. Broering, M.R. Cooperberg, P. Carroll, J.M. Chan

Административна, техническа или материална подкрепа (т.е. докладване или организиране на данни, изграждане на бази данни): CS Langlais, P. Carroll

Надзор на проучването: J.M. Chan

Други (управление на данни): Й. Е. Коуън

Благодарности

Авторите биха искали да благодарят на участниците в CaPSURE, които направиха това изследване възможно, и на изследователския екип, който усърдно работи по осигуряване на качеството на данните. Авторите също така биха искали да благодарят на много колеги, които предоставиха ценна обратна връзка през ранните фази на тази работа, по-специално Мария Глимор, д-р и д-р Жаклин Торес. И накрая, авторите благодарят на главните изследователи за безвъзмездната помощ T32 AG 049663: Мария Глимор, д-р, Робърт Хиат, д-р, и Мери Хаан, д-р. C.S. Langlais се поддържа от NIH/NIA (T32 AG 049663). J.M. Chan се финансира от наградата за почетна професия Steven & Christine Burd-Safeway. S.A. Kenfield се финансира от семейния стол на Хелън Дилър по наука за популацията за урологичен рак. E.L. Van Blarigan се поддържа от NIH/NCI (K07CA197077). CaPSURE се финансира от Програмата за изследване на рака на простатата на Министерството на отбраната на САЩ (W81XWH-13-2-0074 и W81XWH-04-1-0850).

Разходите за публикуване на тази статия бяха покрити отчасти чрез плащането на такси за страница. Следователно тази статия трябва да бъде маркирана с реклама в съответствие с 18 U.S.C. Раздел 1734 единствено, за да посочи този факт.

Бележки под линия

Забележка: Допълнителни данни за тази статия са достъпни в онкологичната епидемиология, биомаркери и превенция онлайн (http://cebp.aacrjournals.org/).

Ракови епидемиолови биомаркери Предишна 2019; 28: 1917–25