Резюме

ОБЕКТИВЕН—За да се оценят рисковите фактори, особено лекарствата, за остър панкреатит.

глибурид

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА- Проведено е проучване на контрола на случаите на населението на 1,4 милиона жители на възраст между 20 и 85 години от четири региона в Швеция между 1 януари 1995 г. и 31 май 1998 г. Общо 462 пациенти са били хоспитализирани в отделения по хирургия за първи път епизод на остър панкреатит без предишно заболяване на жлъчния мехур. Общо 1781 контролни субекта бяха избрани на случаен принцип от популационен регистър. Информацията е получена от досиетата на случаите и чрез телефонни интервюта.

РЕЗУЛТАТИ—Общо 27 субекта (6%) и 55 контролни субекта (3%) са имали преобладаващ диабет. Общо 53 субекта (11%) и 130 контролни субекта (7%) са имали ИТМ> 30 kg/m 2. Употребата на глибурид имаше коефициент на сурови коефициенти (OR) 3,2 (95% CI 1,5–5,9), а при многовариантна логистична регресия, коригирана за ковариати, OR за използване на глибурид беше 2,5 (1,1–5,9). ИТМ има непрекъснато ИЛИ от 1,2 (1,1–1,4) на 5 единици ИТМ. Относителният риск за хоспитализация повече от 14 дни или лечение в интензивно отделение е 2,4 (1,1–5,4) при пациенти с ИТМ> 30 kg/m 2, в сравнение с пациенти с ИТМ между 20 и 25 kg/m 2 .

ЗАКЛЮЧЕНИЯ—Използването на глибурид и затлъстяването могат да бъдат рискови фактори за остър панкреатит. Затлъстяването е свързано с удължено време на хоспитализация при пациенти с остър панкреатит.

Остър панкреатит може да бъде причинен от интрапанкреатично активиране на храносмилателни ензими, водещо до авторазграждане. Активирането на трипсин се счита за централно за започване на процеса. Основните причини се съобщават за прекомерен прием на алкохол и холелитиаза, които представляват ~ 80–90% от случаите (1,2). Травма на панкреаса, стомашно-чревни перфорации и инфекции, тумори, хиперлипидемия, хиперкалциемия, възпалителни заболявания на червата и излагане на панкреатоксични лекарства се препоръчват като допълнителни рискови фактори. Диабетът е известно усложнение на тежкия остър панкреатит (3, 4), но няма проучвания, описващи диабета или неговото лечение като рискови фактори за остър панкреатит. Високият ИТМ е свързан с повишен риск от усложнения в клиничното протичане на остър панкреатит (5–10).

В национално проучване за контрол на случаите ние изследвахме рисковите фактори за остър панкреатит. В този първи доклад анализирахме дали употребата на глибурид, диабет и затлъстяване са рискови фактори за остър панкреатит и дали затлъстяването е свързано с тежестта на заболяването.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Агенцията за медицински продукти отговаря за фармакологичната бдителност в Швеция. Операцията е децентрализирана; един център за наблюдение е разположен във всеки от шестте региона на здравеопазването. В центровете работят медицински сестри, които са обучавали клинична фармакология, фармакологична бдителност и епидемиология в отделите по клинична фармакология в регионалните университетски болници, а клиничните фармаколози служат като консултанти. Центровете управляват както системата за докладване за предполагаеми нежелани лекарствени реакции, така и мрежа от проучвания за контрол на случая, която беше използвана в настоящото проучване. Централната и регионалната комисии по етична изследователска дейност одобриха изследването.

Проучвайте популация

Четири региона, Умео, Упсала, Стокхолм и Малмьо, обхващат 2,2 милиона жители. Популацията, от която са извлечени субектите и контролните субекти, е била ограничена до лица на възраст между 20 и 85 години, които са пребивавали в района на изследване поне 6 месеца, имали са телефон с публично включен номер и са говорили шведски. Това население се оценява на 1,4 милиона души. Събирането на данни се проведе между 1 януари 1995 г. и 31 май 1998 г .; базата за изследване обхваща 4,7 милиона човешки години.

Тематични дела

Субекти на случая са пациенти, хоспитализирани в отделения по хирургия в осем участващи болници за първия им епизод на остър панкреатит без известна преди това жлъчнокаменна болест. Потенциалните субекти бяха идентифицирани чрез ежедневно сканиране на лабораторни разпечатки на серумни нива на амилаза в участващите болници. Потенциален случай на остър панкреатит се счита за всеки пациент, приет в отделението по хирургия със серумно ниво на амилаза най-малко два пъти горната граница на нормалната референтна стойност в рамките на 72 часа след постъпване в болница и с коремна болка. Всички такива пациенти са били изследвани от медицинските сестри по отношение на критериите за включване и изключване. Тези пациенти бяха проследени и беше събрано копие от резюмето на медицинския случай, включително съответните клинични изследвания. Осигуряването на качеството се извършва от координатора на изследването (K.B.) преди последваща оценка от двама хирурзи (S.G, S.S), които са били специалисти по стомашно-чревни заболявания и които не са знаели за историята на лекарствата на пациентите. За всеки отделен случай индексен ден се определя като датата, на която коремната болка, водеща до приемане, е изпитана за първи път.

Дефиниция на случая

„Възможен“ случай на остър панкреатит е диагностициран, ако пациентът е имал клинични симптоми, съвместими с остър панкреатит и ако нивото на серумната амилаза в рамките на 72 часа от постъпването в болница е било повишено поне до два пъти горната граница на нормалната референтна стойност.

Диагностициран е „вероятен“ случай, ако освен това констатациите от ултрасонографията са типични.

Диагностициран е „сигурен“ случай, ако освен това констатациите от компютърна томография са типични или ако е направена оперативна или следсмъртна диагноза на остър панкреатит, независимо от лабораторните стойности.

Даден предмет е поне възможен случай; всички останали бяха изключени от проучването.

Изключения

Събиране на данни

Болест, спомената и диагностицирана от лекар, класифицира интервюирания като „изложен“ на състоянието. Всички условия бяха кодирани съгласно Международната класификация на болестите, 9-то издание, Клинична модификация (ICD-9-CM). За изчисляване на ИТМ са записани и самоотчетени телесна височина и тегло. Извършено беше обширно картографиране на употребата на алкохол и тютюн през последните 6 месеца.

Определение на експозицията

За да бъдат класифицирани като изложени на лекарство, пациентите и контролните субекти трябва да са приемали лекарството ≥5 дни през всяка от 2-те седмици преди индексния ден. Субектите бяха класифицирани като неекспонирани, ако лекарството беше спряно повече от 1 седмица преди индексния ден.

Контролни субекти

Контролните субекти бяха избрани като произволна извадка от популационен регистър на лица, пребиваващи в географските райони, посочени в базата на изследването. Контролните субекти бяха селектирани и интервюирани непрекъснато и не беше извършено съвпадение с пациентите. Общо са изследвани 2245 контролни субекта. Причините за изключването са същите като за субектите по делото. Първоначално се опитахме да се свържем с контролни субекти с телефонни номера, които не са в списъка, но поради минимален процент на отговор решихме да изключим такива лица. От 5 065 000 абонамента за телефон в Швеция, 8–10% от номерата не са в списъка. От общо 2245 проверени лица са идентифицирани 2 129 допустими контролни субекта (Таблица 1).

Анализи

Относителните рискове бяха изобразени чрез необработени коефициенти (ORs). НОР също са изчислени чрез безусловни модели на логистична регресия, позволяващи коригиране от ковариати. Априори идентифицирахме жлъчнокаменна болест, възпалително заболяване на червата и употреба на алкохол, диуретици, АСЕ инхибитори, нестероидни противовъзпалителни лекарства, диданозин, азатиоприн и валпроат като потенциални рискови фактори и възраст, пол, затлъстяване и употреба на тютюн, алкохол и гореспоменатите лекарства като потенциално объркващи фактори. С помощта на скринингова процедура за всички лекарства и заболявания, ние идентифицирахме редица други потенциално объркващи фактори, всички от които, които показаха значително сурово ИЛИ, бяха включени в окончателния модел на многовариантна логистична регресия. Променливите, включени в този модел, бяха възрастта; секс; хипертония; ангина пекторис; сърдечна недостатъчност; анамнеза за миокарден инфаркт; хиперлипидемия; стомашно-чревни, бъбречни, простатни и психиатрични разстройства; и употреба на алкохол, тютюн, статини, фибрати, диуретици, АСЕ инхибитори, нитрати, блокери на калциевите канали, β-блокери, ниски дози аспирин и инхибитори на протонната помпа.

Изчислени и представени са 95% CI (11). Доброто прилягане беше изследвано чрез теста на Хосмер-Лемешоу (12). Стойността на P беше 0,6 за крайния модел. Съотношението на разпространение на тежестта на заболяването измерва влиянието на затлъстяването. ORs, коригирани съгласно метода на Mantel-Haenzel’s (11), бяха използвани при стратифицирания анализ на диабетната популация.

РЕЗУЛТАТИ

Неучастието поради деменция е по-често сред субектите, отколкото контролните субекти. Групата по случая имаше някои уникални причини за неучастие (смърт, преместване в друга клиника, погрешни изключвания и отказ от лекар). От 11-те починали пациенти, 2 пациенти са имали ИТМ съответно 33,7 и 30,2 kg/m 2, а 4 пациенти са тежали 93–117 kg; в противен случай моделите бяха сходни в двете групи. Информацията чрез телефонно интервю е получена от 462 (59%) от допустимите субекти и 1781 (84%) от контролните субекти (Таблица 1). Средната ± SD и средната (обхватна) възраст са били съответно 56,3 ± 16,4 и 56 (20–85) години сред пациентите и съответно 51,9 ± 16,9 и 53 (20–85) години сред контролните субекти. Процентът на настоящите пушачи е 32,9% (95% CI 28,6–37,2) при субектите в сравнение с 22,6% (20,6–24,5) при контролните субекти. Делът на употребяващите алкохол е сходен в двете групи (85,0 и 87,3%), но средната седмична консумация на чист алкохол е по-висока при пациентите 15,0 (12,8–17,2), отколкото при контролните субекти 10,6 (10,0–11,1) cl.

Общо 27 (6%) от пациентите и 55 (3%) от контролните субекти са имали преобладаващ диабет (суров OR 1,9 [1,2–3,1]). Лечението на диабет с диета или инсулин не е свързано значително с повишен риск от остър панкреатит. Пероралното лечение с глибурид има сурово ИЛИ от 3,2 (1,5–6,7). Пациентите, лекувани с метформин, включително комбинации, са имали сурово ИЛИ от 3,2 (1,0–10,7) (Таблица 2). Въпреки това, сред лица, лекувани с метформин, трима (60%) от пациентите в случая и двама (33%) от контролните субекти също са били лекувани с глибурид. Разпределението на възрастта между пациентите и пациентите от контролната група, лекувани с глибурид, не се различава.

Стратифицирахме се за фактори, които показаха значително сурово ИЛИ и биха могли да бъдат потенциални объркващи фактори: възраст, мъжки пол, настоящо пушене, употреба на алкохол ≥26 cl седмично, ИТМ ≥25 kg/m 2, хипертония, ангина пекторис, история на миокарден инфаркт сърдечна недостатъчност и използване на β-блокери, диуретици, блокери на калциевите канали и АСЕ инхибитори. Относителният риск от глибурид е значително увеличен при пациенти с диабет на 70-годишна възраст (1,3 [0,5–3,3]). Относителният риск от остър панкреатит с глибурид е много по-висок сред пациентите с диабет, използващи β-блокери (16,0 [2,5 – ∞]), отколкото тези, които не са (1,9 [0,8–4,6]), но тази разлика в ИЛ не достига статистическа значимост (Р = 0,06). В противен случай не бихме могли да открием никакво влияние върху риска с глибурид от потенциалните объркващи фактори.

В този материал установихме, че 53 (11%) пациенти и 130 (7,3%) контролни субекти имат ИТМ> 30 kg/m 2, което дава OR от 1,8 (1,3–2,6) за развитие на остър панкреатит в сравнение с лица с ИТМ от 20–25 kg/m 2 (Таблица 3).

В същата таблица кохортата от субекти е групирана според продължителността на болничния престой или лечението в интензивно отделение. Относителният риск от престой в болница> 14 дни или лечение в интензивно отделение е 2,3 (1,0–5,0) сред пациентите с ИТМ> 30 kg/m 2 в сравнение с пациентите с ИТМ от 20–25 kg/m 2 ( Таблица 3). Това показва, че високият ИТМ е рисков фактор за развитие на остър панкреатит и е предиктор за продължителна хоспитализация или лечение в интензивно отделение. Има връзка между високия ИТМ и диабет тип 2. Употребата на алкохол, тютюнопушенето и други експозиции могат да бъдат объркващи фактори за връзката между глибурид и остър панкреатит. В многовариантния логистичен регресионен анализ коригираното ИЛ за диабет (независимо от лечението) е 1,4 (0,8–4,2). За глибурид OR е 2,7 (1,2–5,9) при коригиране за априори идентифицираните потенциални объркващи фактори и 2,5 (1,1–5,9) при използване на пълния модел (Таблица 4). Нямаше повишен риск от остър панкреатит при другите променливи на диабета. За всеки 5 единици ИТМ рискът се е увеличил с 24% (ИЛИ 1,2 [1,1–1,4]).

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Установихме, че приемът на глибурид увеличава риска от остър панкреатит, особено сред младите субекти. Изглежда затлъстяването също е рисков фактор за остър панкреатит, освен че е свързано със тежестта на заболяването.

Преди това глибуридът не е идентифициран като рисков фактор за остър панкреатит. Въпреки това има 38 съобщения за свързан с глибурид остър панкреатит в базата данни на Световната здравна организация през периода 1975–1999 г. (лична комуникация, C. Biriell, Център за мониторинг на наркотиците на Световната здравна организация). Броят на пациентите с диабет в нашата контролна популация е 3%, което е в съответствие с други проучвания, проведени в Швеция относно разпространението на диабета (13–15). Разпространението на употребата на глибурид в нашия контролен материал (1%) съвпада с данните за продажбите (0,8–1,2%) през периода на проучването (13). Не се съобщава, че затлъстяването е рисков фактор за остър панкреатит сам по себе си. В нашето проучване суровият ИЛ за развитие на остър панкреатит е 1,8 (1,3–2,6). При многовариантния анализ рискът от остър панкреатит се е увеличил с 24% за всеки 5 единици ИТМ.

Високият ИТМ е дискутиран като предиктор за сериозно протичане, включително усложнения на остър панкреатит (5–10). В този материал не сме класифицирали степента на тежест според критериите на Ranson (16) или APACHE II (17). Нашата прокси променлива беше продължителността на хоспитализацията и интензивното лечение, което има по-малка точност като мярка за тежест. За групата пациенти с ИТМ> 30 kg/m 2, съотношението на риска е 2,5 (1,1–5,4) за лечение> 14 дни или лечение в интензивно отделение (Таблица 3). Освен това поне 6 от 11-те починали лица са с наднормено тегло. Тези наблюдения подкрепят констатацията на затлъстяването като рисков фактор за тежко протичане на остър панкреатит. Резултатите от предишни проучвания се различават по отношение на характера на усложненията, появяващи се при пациенти със затлъстяване с остър панкреатит. В едно скорошно проучване пациентите със затлъстяване са имали по-висок риск от локални, но не системни усложнения или фатален изход (8). Въпреки това, в четири други проучвания, затлъстяването извежда повишен риск от екстрапанкреатични усложнения като шок, бъбречна недостатъчност, дихателна недостатъчност и фатален изход (5-7, 9). Валидността на настоящото проучване трябва да се разгледа внимателно. Грешките при измерването на резултата бяха сведени до минимум от процеса на валидиране на случая от експертите.

Все пак може да е разумно внимателно да се обмисли изборът на антидиабетно лечение при пациенти с рискови фактори за остър панкреатит. Може да бъде от клинична стойност да се определи ИТМ в допълнение към предишните параметри (напр. Критерии на Рансън) за прогнозиране на клиничния ход, когато пациентите с остър панкреатит са хоспитализирани.

Причини за неучастие между допустими субекти и контролни субекти