1 Харвардска радиационна онкологична програма, Brigham and Women’s Hospital, ASB-I Radiation Oncology L2, 75 Francis Street, Бостън, Масачузетс 02115, САЩ

шансовете

2 Департамент по статистика, Университет на Кънектикът, 215 Glenbrook Road, U-4120, Storrs, CT 06269-4120, САЩ

3 Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Mailstop Dana 1230, 450 Brookline Avenue, Бостън, Масачузетс 02215, САЩ

4 Отделение по радиационна онкология, Dana-Farber/Brigham and Women’s Hospital, ASB-I Radiation Oncology L2, 75 Francis Street, Бостън, Масачузетс 02115, САЩ

Резюме

Заден план. Увеличаването на индекса на телесна маса (ИТМ) е свързано с повишен риск от смъртност; количественото определяне на наддаването на тегло при мъже, подложени на андрогенна депривационна терапия (ADT) за рак на простатата (PC), остава неизследвано. Методи. Между 1995 и 2001 г. 206 мъже са включени в рандомизирано проучване, оценяващо разликата в преживяемостта при добавяне на 6 месеца ADT към лъчева терапия (RT). ИТМ измервания са на разположение при 171 мъже, включващи изследваната кохорта. Първичната крайна точка е наддаване на тегло от ≥10 lbs при 6-месечно проследяване. Извършен е логистичен регресионен анализ, за ​​да се оцени дали изходният ИТМ или полученото лечение са свързани с тази крайна точка, като се коригират за известни прогностични фактори. Резултати. До 6-месечното проследяване 12 мъже са качили ≥10 lbs, от които 10 (83%) са получили RT + ADT и от тях 7 (70%) са били със затлъстяване при рандомизация. Мъжете, лекувани с RT в сравнение с RT + ADT, са по-малко склонни да наддават ≥10 lbs (коригирано съотношение на шансовете (AOR): 0,18 [95% CI: 0,04–0,89];

), като има предвид, че този риск се увеличава с увеличаване на ИТМ (AOR: 1,15 [95% CI: 1,01–1,31];). Заключения. Трябва да се обмисли избягването на ADT при мъже със затлъстяване с PC с нисък или благоприятен среден риск, при които не се наблюдава подобрен контрол на рака, но се очаква съкратена продължителност на живота от наддаване на тегло.

1. Въведение

Доказано е, че добавянето на андрогенна депривационна терапия (ADT) към външна лъчева терапия (RT) удължава общата преживяемост при мъже с междинен или високорисков рак на простатата (PC), включени в няколко рандомизирани контролирани проучвания [1–7]. Въпреки тази добре установена полза за оцеляване, е известно, че ADT има значителни странични ефекти, които оказват неблагоприятно влияние върху качеството на живот [3, 5, 8]. Тези странични ефекти включват горещи вълни, гинекомастия, намалено либидо, чувствителност на зърната и намален метаболизъм [9–14]. Освен това е установено, че употребата на ADT над 1 година увеличава риска от остеопороза [15, 16], диабет [17–20] и сърдечно-съдови заболявания [18, 21, 22].

По отношение на намаления метаболизъм, няколко изследователи са показали, че ADT причинява намаляване на чистата телесна маса с едновременно увеличение на общата телесна мазнина до

10% [14, 16]. За отбелязване е, че увеличаването на мастната маса изглежда се разпределя централно около коремното отделение [23]. Въз основа на тези констатации, мъжете обикновено се съветват, че е възможно увеличаване на теглото по време на ADT; въпреки това, степента, в която се получава наддаване на тегло и рисковите фактори, свързани с наддаването на тегло, не са добре документирани. Като се има предвид известната връзка на повишен ИТМ за мъже с наднормено тегло (ИТМ 25 до 29,9 kg/m 2) или със затлъстяване (BMI ≥ 30 kg/m 2) и повишен риск от смъртност [24], разбирането на промените в теглото по време на употреба на ADT е важно при консултиране на мъже относно диетата и упражненията по време на АДТ, за да се сведе до минимум наддаването на тегло и по този начин да се избегне увеличаването на риска от смъртност.

Следователно целта на това проучване беше да се използват данни от проспективно рандомизирано проучване, за да се установят клинични фактори при рандомизация, свързани със значително увеличаване на теглото (≥10 паунда) след завършване на RT и ADT [3]. В допълнение, ние определихме количествено наддаване на тегло в рандомизирани терапевтични рамена и в рамките на ИТМ категории, измерени на изходно ниво, за да определим количествено ефекта на ADT върху наддаването на тегло във всяка категория на ИТМ, използвайки само радиационно рамо като контрол.

2. Методи

2.1. Население и лечение на пациентите

Между 1 декември 1995 г. и 15 април 2001 г. 206 мъже са включени в проспективно рандомизирано проучване, оценяващо въздействието върху оцеляването при добавяне на 6 месеца комбиниран ADT към

70 Gy RT [3]. Преди рандомизиране бяха установени и регистрирани възрастта на пациента, резултатите от простатната биопсия, резултатът на Gleason, серумното ниво на специфичен антиген на простатата (PSA), резултатите от дигитален ректален преглед (DRE) и оценка на коморбидността при възрастни 27 (ACE-27). От 206 мъже, 11 не са имали индекс на телесна маса (ИТМ), измерен при рандомизация, а 24 не са имали ИТМ в крайна точка, оставяйки 171 пациенти, които са формирали настоящата кохорта от проучването. Пациентите бяха рандомизирани само за RT, състоящ се от триизмерна конформна RT до

70 Gy или към същия RT режим с 2 месеца неоадювантен, едновременен и адювантен комбиниран ADT общо 6 месеца и съставен от агонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон (LHRH) и антиандроген флутамид. Този вторичен анализ на първичното проучване е одобрен от институционалния съвет за преглед на онкологичния център на Дана-Фарбър/Харвард; беше получено информирано съгласие за първичното проучване. Няма финансиране за този вторичен анализ.

2.2. Оценка на наддаване на тегло в края на лечението

След завършване на RT със или без 6 месеца комбиниран ADT, мъжете са наблюдавани приблизително 6 месеца след рандомизацията. При всяко проследяване бяха получени дигитален ректален преглед, серумен PSA и измерване на теглото. Скалата, използвана за измерване на пациентите при това 6-месечно проследяване, е същата като при рандомизацията и разликата в теглото в килограми е установена и записана между двете времеви точки.

2.3. Статистически методи
2.3.1. Разпределение и сравнение на клиничните фактори на изследваната кохорта, стратифицирана чрез рандомизирано лечение

Клиничните характеристики на изходното ниво бяха изброени и сравнени в рандомизираните рамена на лечение. За непрекъснатите ковариати на ИТМ, PSA и възрастта е използван непараметричният тест на Wilcoxon [25, 26], за да се сравнят разпределенията на тези фактори в рандомизираните групи на лечение. Използвана е метрика хи-квадрат на Mantel-Haenszel [27, 28] за сравняване на разпределението на категориалните ковариати, включително най-високата оценка по биопсия Gleason, 2009 AJCC категория тумор (T) [29] и ACE-27 рейтинг на коморбидност в рандомизирани терапевтични рамена.

2.3.2. Анализ на логистичната регресия

Основната крайна точка на това проучване е дали пациентът е наддал ≥ 10 lbs до 6-месечната точка на проследяване след рандомизиране. Извършен е анализ на непроменлива и мултивариативна логистична регресия [30], за да се оцени дали изходният ИТМ или полученото лечение са свързани с тази крайна точка, коригираща се за коморбидност и известни PC прогностични фактори. Нулевото време беше датата на рандомизиране. ИТМ, PSA и възрастта са третирани като непрекъснати ковариати, докато рамото на лечението, скокът на Gleason, туморната категория и ACE-27 резултатът се считат за категорични ковариати в модела. Базовата група за категориалните променливи включваше RT с рамо за лечение с ADT, рейтинг на Gleason ≤ 6, категория тумор 1 (T1) и ACE-27, съответно без или с минимална коморбидност. Изчислени са коригирани коефициенти на коефициенти и свързаните с тях 95% доверителни интервали и стойности. Двустранните стойности ≤ 0,05 се считат за статистически значими. SAS версия 9.3 е използвана за всички статистически анализи.

2.3.3. Разпределение на наддаване на тегло 6 месеца след рандомизация, стратифицирано по получено лечение и ИТМ

Разпределението на 85 и 86 мъже, които са претърпели RT или RT и ADT, съответно и са имали ≥ 10 lbs наддаване на тегло спрямо стойност за всеки фактор ≥ 0,11). Трябва да се отбележи, че средният ИТМ и неговото разпределение са били почти еквивалентни между двете рамена в изходно ниво (27,44 kg/m 2 [IQR = 25,58, 30,23] срещу 27,35 kg/m 2 [IQR = 24,68, 30,99];

3.2. Анализ на логистичната регресия

До 6-месечното проследяване се наблюдава, че 12 мъже са наддали ≥ 10 lbs, от които 10 (83%) са лекувани с RT и ADT, а 7 (70%) са със затлъстяване по време на рандомизацията. За тези 7 мъже средното увеличение на ИТМ е 5,21% (диапазон: 3,60% -6,37%). Както е показано в таблица 2, мъжете, лекувани с RT в сравнение с RT и ADT, са значително по-малко склонни да получат наддаване на тегло от ≥10 lbs (AOR: 0,18 [95% CI 0,04–0,89];), докато този риск се увеличава с увеличаване на ИТМ (AOR: 1,15 [95% CI 1,01–1,31];). Не е установено, че други клинични фактори са свързани значително с тази крайна точка.

3.3. Разпределение на мъжете, наблюдавани да получат поне 10 килограма наддаване на тегло 6 месеца след рандомизация, стратифицирано по получено лечение и категория на ИТМ

Таблица 3 илюстрира съществените констатации на многомерния анализ на логистичната регресия. По-конкретно, мъжете, лекувани с RT и ADT и които са били със затлъстяване при рандомизация, са значително по-склонни да наддават ≥ 10 lbs в сравнение с

. Тази значима тенденция обаче не се забелязва при мъже, които са били със затлъстяване при рандомизация и са преминали самостоятелно RT, където съответните стойности са 0% и 28%;

. От пациентите с нормален ИТМ по време на записването, само 1 от 18 мъже (6%), които са получавали RT само и 2 от 24 мъже (8%), които са получавали RT и ADT, са наддавали ≥ 10 lbs (точен тест на Fisher,

), което предполага, че няма значим риск за мъжете с нормално тегло от наднормено тегло при лечение с ADT.

4. Дискусия

В това проучване наблюдавахме, че мъжете с най-висок риск от ≥ 10 lbs наддаване на тегло след RT и 6 месеца ADT са тези, които са били със затлъстяване в началото на лечението. По-конкретно, за всяко нарастване на ИТМ с 1 единица е имало 15% увеличение на шансовете за натрупване на поне 10 килограма от 6-месечното последващо посещение и средното увеличение на ИТМ е 5,21%. Като се има предвид установената връзка на повишената смъртност с допълнително наддаване на тегло при мъже със затлъстяване [24], тези открития предполагат, че някои мъже със затлъстяване могат да бъдат изложени на риск от съкратено преживяване при употребата на ADT. Следователно клиничната значимост на това откритие предполага възприемане на подход на измерен риск/полза при вземане на решение за употребата на ADT при мъже със затлъстяване. По-специално, това съображение става изключително уместно за мъже със затлъстяване, при които употребата на ADT може да има малко или никакво въздействие върху намаляването на риска от специфична смъртност от рак на простатата (PCSM), но може да съкрати продължителността на живота.

Няколко точки изискват допълнителни пояснения. Първо, известно е, че наддаването на тегло при пациенти със затлъстяване намалява както качеството на живот (QoL), така и дълголетието [24, 32, 33], отчасти поради увеличения риск от сърдечно-съдови събития [34–36] и последствията от диабета [37, 38]. И все пак няма доказана полза за употребата на ADT при мъже с нискорисков компютър въпреки честата му употреба (до 19%), документирана в голяма наблюдателна база данни между 1989 и 2002 г. (UCSF Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavour - CaPSURE ) [39].

Следователно, употребата на ADT трябва да бъде обезсърчена при мъже със затлъстяване с ниско или благоприятно междинно РС. Освен това бъдещите проучвания трябва да използват валидирана QoL метрика [45] и измерване на специфичната за PC и общата преживяемост при мъже със затлъстяване с неблагоприятен среден и високорисков компютър, за да се установи съотношението риск/полза от добавянето на ADT към RT при мъже със затлъстяване.

Ограничение на настоящия анализ е относително малката честота на събитията (

) с ≥ 10 lbs наддаване на тегло след RT и 6 месеца ADT. Следователно е необходимо валидиране на тези резултати от други изследователи. Въпреки това, докато общата честота на събитията е малка, делът на мъжете със затлъстяване, постигнали тази крайна точка, е значителен - 70%. Освен това, като се има предвид, че делът на мъжете в Съединените щати, които са с наднормено тегло и над 50-годишна възраст се увеличава [32], а с използването на скрининг на PSA, делът на мъжете с ниско или благоприятно средно рисков компютър също има се увеличава [46–48] и потенциалното отрицателно въздействие на употребата на ADT върху продължителността на живота също ще се увеличи, ако употребата на ADT продължи при тези мъже. Силна страна на това проучване е, че данните са от проспективно рандомизирано проучване. В резултат на това рамото за радиационен контрол е на разположение за изчисляване на увеличените шансове за наддаване на тегло от многовариативния логистичен регресионен анализ за мъже, които са били рандомизирани да получават RT и 6 месеца ADT. Следователно, други причини за увеличаване на теглото, освен употребата на ADT, се контролират от дизайна на изследването, като се предоставя допълнителна подкрепа както за ADT, така и за увеличаване на ИТМ, които са двигатели на наблюдаваните наддавания.

В заключение, мъжете със затлъстяване са изложени на повишен риск от ≥ 10 lbs наддаване на тегло до края на 6 месеца ADT, което подтиква сериозно обмисляне към ограничаване или избягване на употребата на ADT при тези мъже с нисък или благоприятен среден риск PC, когато подобрение в контрол на рака не е наблюдаван, но може да се очаква съкратена продължителност на живота от по-нататъшно наддаване на тегло.

Разкриване

Материалът, представен в тази статия, е оригинално изследване, не е публикуван преди това и не е изпратен за публикуване другаде, докато е в процес на разглеждане.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Препратки