Свързани термини:

  • Анаболен стероид
  • Метилтестостерон
  • Нандролон
  • Андроген
  • Станозолол
  • Оксиметолон
  • Тестостерон
  • Андростанолон
  • Алопеция от мъжки тип

Изтеглете като PDF

За тази страница

Нормативни съображения във ветеринарната токсикология

Незаконни ветеринарни лекарства от значение за общественото здраве

Одобрените ветеринарни лекарства по график, които се използват незаконно при хора, включват болденон (равновесие), кетамин, станозолол (Winstrol) и тренболон (Finajet). Ветеринарните продукти, съдържащи анаболни стероиди, които са предназначени изключително за прилагане чрез импланти на говеда или други нечовешки видове и които са одобрени от CVM, US FDA, са изключени от всички графици (Агенция за борба с наркотиците: 21 CFR части 1300–1316, списък на планиране на действия и контролирани вещества, 1999b; Наркотици за злоупотреба, 1997).

Кетамин хидрохлоридът, известен като „специални k“ и „k“, е обща упойка за човешка и ветеринарна употреба. Кетаминът произвежда ефекти, подобни на пентахлорофенола (PCP), с визуалните ефекти на диетиламида на лизергиновата киселина (LSD). Кетаминът, продаван по улиците, идва от отклонени законни доставки, предимно от ветеринарни клиники. Външният му вид е подобен на този на кокаина от фармацевтичен клас и се подсмърча, поставя се в алкохолни напитки или се пуши в комбинация с марихуана. Честотата на злоупотреба с кетамин се увеличава. Кетаминът е включен в списък III от Закона за контролираните вещества (CSA) през август 1999 г. (Агенция за борба с наркотиците: 21 CFR части 1300–1316, Списъци на контролираните вещества, 1999a).

Хиперандрогенизъм, хиперинсулинемия

Сайтове за производство на андроген

Андрогените са С19 стероиди, които произлизат от холестерола чрез ензимно разцепване. Свободният циркулиращ тестостерон и дехидротестостерон в кожната област са активните молекули, докато DHEA се счита за слаб андроген. Основните места за производство на тестостерон са тека на яйчниците и стромалните клетки. DHEA се произвежда от надбъбречната жлеза. В подкожната мастна тъкан се наблюдава значително производство на андроген и метаболизъм. Производството на андроген започва в пубертета и е свързано със вторични полови характеристики, развитие на срамната и аксиларната коса. При жените в пременопауза яйчниците са основният източник на андрогени. Поддържаният баланс между естроген и андроген ръководи разпределението на косата и вида на косата (съответно тънка или груба).

Ендокринология

Андрогени

При женските андрогените се синтезират както в яйчниците, така и в надбъбречните жлези. От циркулиращия тестостерон 25% се образува директно в яйчника. Остатъкът се получава или директно от надбъбречната жлеза (25%), или индиректно чрез периферна конверсия предимно на андростендион (50% от яйчника и 50% от надбъбречната жлеза) и в много по-малка степен от дихидроепиандростенедион (DHEA, получен главно от надбъбречни жлези). При женските андрогените вероятно са отговорни за поддържането на срамната и аксиларната коса и също така контролират либидото.

Болести на косата и ноктите

Шарена алопеция (андрогенетична алопеция)

Андрогенетичната алопеция е прогресиращо заболяване, което има тенденция да се влошава с времето. Медикаментозното лечение на андрогенната алопеция включва 2% локален миноксидил при жените и 5% локален миноксидил 2 или перорален финастерид, 1 mg дневно, при мъжете. 3 Клиничното подобрение се дължи най-вече на удебеляване на съществуващата коса.

Лечението на андрогенна алопеция трябва да продължи най-малко 6 месеца, преди да се оцени тяхната ефикасност, а редовната употреба на наркотици е задължителна за поддържане на резултатите. Прекъсването на миноксидил води до остър телогенен ефлувиум, който става очевиден 3 до 4 месеца, често прекъсване и не може да бъде предотвратен чрез съпътстващо лечение с финастерид. Прекъсването на финастерид е последвано от постепенна загуба на коса с връщане към състоянието на предварителна обработка след 1 година. Трансплантацията на коса е добър вариант за мъже с тежка андрогенетична алопеция, а лечението с финастерид, 1 mg дневно, подобрява дългосрочните резултати от операцията. Трансплантацията на коса при жените е по-сложна, тъй като изтъняването на косата често е дифузно в теменната и тилната област, така че няма добра зона за донорство на коса. В допълнение, операцията може да предизвика изтичане на съществуващата коса в областта на получателя, което при жените води до значително временно влошаване на изтъняването на косата.

Полови хормони и имунната система

Даниела Вертели, в Енциклопедия на хормоните, 2003

V Андрогени

Експресията на андрогенния рецептор е документирана в лимфоидни и нелимфоидни клетки на тимуса и костния мозък, но експресията му в зрели периферни лимфоцити остава противоречива. Този модел на експресия предполага, че основното въздействие на андрогените трябва да бъде върху съзряването на развитието на Т и В лимфоцитите, а не върху зрелите ефекторни клетки. Подобно на естрогените, андрогените индуцират инволюция на тимуса с апоптоза на CD4 + CD8 + (DP) тимоцити, която се медиира от повишен локален TNFα и намален IL-3. Препуберталната кастрация на мъжки мишки предизвиква хипертрофия на тимуса. Полученият тимус запазва нормалната си архитектура, но има повишена клетъчност (главно поради пролиферацията на DP незрели тимоцити). Прилагането на андрогени блокира пролиферацията на незрели Т-клетки. Кастрацията на мъжки мишки също води до разширяване на пре-В-клетъчната популация в костния мозък, което може да бъде обърнато от лечението с тестостерон или дехидротестостерон. Въпреки очевидната липса на андрогенен рецептор в периферните зрели имунни клетки, при кастрирани мъжки мишки се наблюдава 40% увеличение на теглото на далака.

In vitro андрогените усилват активността на CD8 + Т клетки, както се демонстрира от намалената пролиферация на клетки на далак в отговор на PHA. В допълнение, по-високи нива на IFN-y и IL-2 и по-ниски нива на IL-4 и IL-10 се секретират от стимулирани от фитохемаглутинин супернатанти на лимфоцитни култури при мъже в сравнение с жените. При мишки лечението in vivo или директното излагане на лимфоцити на андрогени води до повишено производство на IL-2. Андрогените също намаляват при високи дози (или увеличават при ниски дози) секреция на TNFα и синтез на азотен оксид от макрофаги. На В-клетките андрогените намаляват секрецията на Ig и пролиферативните реакции към митогена на pokeweed. Този ефект е частично зависим от секрецията на IL-10, но независим от хормоналния статус на клетъчния донор (мъжки или женски; лутеална или фоликуларна фаза на менструалния цикъл; постменопауза).

За разлика от естрогените, андрогените имат благоприятен ефект върху протичането на няколко автоимунни заболявания. Това е показано при животински модели на експериментален автоимунен енцефалит, адювантен артрит и системен лупус еритематозус (SLE). Защитните ефекти се медиират от преминаването към имунен отговор от тип 1, намалената активност на В-клетките с по-ниска секреция на Ig и намалената секреция на провъзпалителни цитокини от макрофаги. Тези обнадеждаващи резултати доведоха до няколко текущи клинични проучвания при пациенти с множествена склероза и СЛЕ.

Допинг, приложения на анализа на косата

10.2.3 S1.1.b: Ендогенни AAS

Тази група вещества съдържа положителен списък със специални съединения, които се считат за забранени. Имаше редица така наречени прохормони (андростендион, андростендиоли), законно достъпни през 90-те години и станаха много популярни като хранителни добавки. Тези лекарства страдат от лоша бионаличност и стават широко без значение след включването му в списъка на планираните III лекарства (Закон за контролираните вещества на САЩ [21]). Ендогенният анаболен стероид с най-значим потенциал за злоупотреба изглежда е тестостерон, който се предлага като инжекционни естери (ацетат, пропионат, ципионат, изокапроат, изобутират, фенилпропионат, енантат, фенилпропионат, деканоат, ундеканоат), като инжекционна тестостеронова суспензия, тестостеронов гел и пластири и орални капсули тестостерон ундеканоат. Освен това има само незначително значение на дехидротестостерона и дехидроепиандиостерона (DHEA), които все още са законно достъпни в някои страни, включително САЩ.

Както във всички случаи, свързани с ендогенни съединения, има предизвикателство да се разграничат базалните нива от злоупотребата. Оценката на ендогенните стероиди въз основа на прагови граници се приема за по-малко чувствителна и потенциален предмет на съдебни спорове, отколкото пряката идентификация на екзогенни съединения.

sciencedirect

Фигура 10.4. Корелация на концентрациите на коса на тестостеронови естери и свободен тестостерон в косата. Интрамускулното инжектиране на депо препарати води до умерено повишаване на свободния тестостерон в косата. Изключителният, показващ 500 pg/mg свободен тестостерон, се дължи на (много нетипичната) инжекция на свободен тестостерон.

Анализ на злоупотребата с наркотици в серума, косата, устната течност, потта и мекония

Анализ на други лекарства

Много други лекарства, включително опиати, фенциклидин (PCP), бензодиазепини, барбитурати, гама-хидроксибутират, кетамин, анаболни стероиди и золпидем са анализирани в проби за коса, използвайки GC/MS или LC-MS/MS. Baumgartner et al. също анализира PCP в косата от седем субекта, признаващи използването на PCP. Всички субекти показаха наличие на PCP в косата (0,3-2,8 ng/mg измита коса), но само един субект показа положителна PCP в анализа на токсичността на урината [15]. В друго проучване, използващо психиатрични пациенти, анализът на косата е открил PCP при 11 от 47 пациенти. Тестовете за кръв и урина бяха отрицателни при всички тези 47 пациенти [16] .

Въпреки че GC/MS се използва широко за анализ на различни лекарства в косата, LC-MS/MS придобиват популярност като метод на избор, тъй като много различни класове лекарства могат да бъдат анализирани едновременно дори без дериватизация. Шах и сътр. анализирани нандролон, станозолол, тестостерон, болденон, кокаин, бензоилекогонин, кокаетилен, амфетамин, метамфетамин, MDMA, MDA, дезметил-селегилин, ефедрин, THC, 11-хидрокси-THC, THC-COOH, кетамин, нор-кетамин, кленобулол, кленбутерол, тербуталин, салбутамол, морфин, кодеин и фенциклидин в проби за коса след измиване с дихлорометан, смилане с 1М натриев хидроксид и след това извличане на лекарства заедно с вътрешни стандарти за анализ, използвайки LC-MS/MS. Авторите са използвали станозолол-d 3, кокаин-d3, MDMA-d5, THC-d3, кодеин-d3, кетамин-d4 и PCP-d5. Авторите са анализирали 233 проби от човешка коса, използвайки този метод и 70 доброволци са потвърдени положителни за някои лекарства, но най-вече за злоупотреба с наркотици и стероиди. Въпреки че 56 доброволци показаха наличието на 1 наркотик, други доброволци показаха наличието на множество лекарства (1 доброволец беше положителен за 5 лекарства) [17] .

Koster и сътр. използва се и LC – MS/MS за едновременен анализ на амфетамин, метамфетамин, MDMA, MDA, MDEA, метилфенидат, кокаин, бензоилекогонин, морфин, кодеин, хероин, 6-моноацетилморфин, метадон, 2-етилиден-1,5-диметил-3, 3-дифенилпиролидин (EDDP, метадонов метаболит), THC, никотин и котинин в човешката коса. Авторите прилагат техния метод за анализ на проби от коса от пациенти, които са били наблюдавани за злоупотреба с наркотици. Проби от коса от 47 пациенти показват наличие на MDMA, метилфенидат, кокаин, бензоилекогонин, кодеин, метадон, EDDP, THC, никотин и котинин в концентрации над аналитичната граница. Един пациент показа наличие на големи количества кокаин (38 762 pg/mg коса), бензоилекогонин (6052 pg/mg коса), метадон (14 402 pg/mg коса) и EDDP (1573 pg/mg коса) [ 18] .

Различия между половете при автоимунни заболявания

Специфични автоимунни заболявания с различия между половете

Системен лупус еритематозус (SLE)

При SLE се съобщава за променени серумни хидроксилирани естрогени. 3 Освен това 17β-естрадиол е показан в SLE, за да подобри експресията на маркери за клетъчен растеж и пролиферация, докато тестостеронът индуцира маркери за засилена апоптоза. 40 Повишаващата се роля на естрогена се оказва чрез активиране на NF-кВ пътя. 40 Тези наблюдения са показани в синовиалната тъкан при РА и кожата на пациенти със СЛЕ. 40,41 Резултатите при RA и SLE биха оправдали клинични изпитвания с използване на андрогени (тестостерон, дехидрокси-епиандростерон или дехидротестостерон) в RA и антиестрогени (блокери на естрогенните рецептори или селективни модулатори на естрогенните рецептори) при SLE. 42 Остава да се види дали антагонизмът на естрогенните рецептори би довел до безплодие или други нежелани странични ефекти при жените.

Орални контрацептиви и СЛЕ

По-голямата част от пациентите с лупус, които имат леко активно или неактивно заболяване, нямат пристъпи след приемане на комбиниран (естроген и прогестерон) орален контрацептив. 43–45 Има няколко неконтролирани доклада за случаи или в някои открити проучвания, показващи пристъпи на лупус след получаване на високи дози естрогени. 46,47 Безопасността на оралната контрацепция обаче при умерено активен или тежък лупус не е тествана в контролиран двойно-сляп протокол.

Блокери на естрогенните рецептори при SLE

Тъй като серумните или плазмените нива на естроген в СЛЕ не се различават от възрастта и съответстващите на пола нормални контроли, 2 ние инициирахме проучване за характеризиране и количествено определяне на естрогенните рецептори (ER) в SLE периферна кръвна мононуклеарни клетки и В клетъчни линии, получени от пациенти със СЛЕ. 48 Оригиналната ни работа не показва количествени разлики между СЛЕ и нормалите. Освен това афинитетът на свързване на естрогенния рецептор към естрогена е същият при SLE и контролите. 50

Молекулярните механизми, водещи до полови различия при човешкия СЛЕ, са изследвани и наскоро прегледани от нас. 51 В скорошен доклад преобладаването на SLE при жените се дължи на деметилирането на CD40 лиганда върху CD4 + Т клетки. Деметилирането на неактивната Х хромозома при жени с лупус доведе до свръхекспресия на CD40 лиганд върху CD4 + Т клетки. 25 Това би довело до засилено сътрудничество на Т-В клетки с последващо свръхпродуциране на автоантитела. В нашата лаборатория се наблюдава свръхекспресия на CD40L след активиране на лупус Т клетки с естроген. Такова свръхекспресия е блокирано от блокера на естрогенните рецептори (фулвестрант). 9

Ревматоиден артрит (RA)

Ревматоидният артрит се среща при жените три до четири пъти повече, отколкото при мъжете. Механизмите на половите разлики при ревматоиден артрит са неясни. Интерлевкин-1 и TNF са замесени в патогенезата на RA. Неотдавнашна работа показа, че 17β-естрадиол (Е2) индуцира експресия на IL-1α mRNA в ревматоидна фибробластоподобна клетъчна линия, както и в първични синовиални клетки от пациенти с RA. 52 Индукцията на IL-1α от Е2 е ERα-зависима и е резултат от дисоциацията на корепресор, хистонова деацетилаза, от ERα. Това доведе до увеличаване на транскрипционната активност на SP1 през богатия на GC регион в рамките на IL-1α генния промотор. 52

Работата на Кутоло и колегите хвърлят малко светлина върху ролята на естрогена при ревматоиден артрит. 38 Те предлагат естрогените да регулират хуморалния имунитет, докато андрогените и прогестеронът регулират същия отговор. Те посочиха, че няколко фактора играят роля в естрогенната регулация на имунната система, включително съотношение андроген/естроген, циркадни нива на половите хормони, повишена активност на ароматазата от възпалителни цитокини като TNF-α, IL1, IL6 и повишена наличност на 17β- естрадиол. Авторите предполагат, че по-добрият отговор на пациентите с мъжки ревматоиден артрит на анти-TNF терапия може да се дължи на тези хормонални нива в синовиалната течност. 38

Синдром на Шегрен (SS)

Синдромът на Sjögren е 13 пъти по-разпространен при жените в сравнение с мъжете със SS. Мишките с дефицит на ароматаза с абнормно хидроксилиране на естрадиол спонтанно развиват лимфопролиферативно автоимунно заболяване, наподобяващо синдрома на Sjögren. 53 Естрогенният дефицит може да доведе до автоимунна екзокринопатия, която прилича на синдрома на Sjögren при здрави мишки. 54 Овариектомията при здрави мишки C57 BL/6 доведе до значително увеличение на апоптотичните епителни клетки в клетките на слюнчената жлеза, което беше свързано с повишено разцепване на α-фодрин. Последният е важен автоантиген при синдрома на Sjögren. Разширяването на работата in vivo върху in vitro проучвания, използващи култивирани клетки на мишки или човешки слюнчени жлези от донори, лекувани с тамоксифен, показва доказателства за продукт на разцепване от 120 Kd α-фодрин. Нещо повече, прехвърлянето на Т-клетки, реактивни с α-фодрин, в овариектомизирани тежки комбинирани мишки с имунна недостатъчност води до развитие у реципиентите на автоимунна екзокринопатия, подобна на синдрома на Sjögren. 54 Това би означавало, че дефицитът на естроген може да повлияе на разцепването на автоантигена и може да доведе до автоимунна екзокринопатия при жени в постменопауза. 54

Неврологични заболявания

Разликите между половете в автоимунитета са проучени подробно при експериментален алергичен енцефаломиелит (EAE), модел за множествена склероза, при който жените са по-склонни да развият болестта. Фокусът на работата в EAE обхваща всички параметри на имунната система: клетъчни, хуморални, цитокини, хемокини и гени. Изследвани са цитокини и няколко провъзпалителни медиатори. Един от последните цитокини, IL-13, който се произвежда от активирани Т клетки, има няколко ефекта, включително инхибиране на производството на възпалителни цитокини, повишаване на експресията на MHC клас II върху моноцити, индукция на анти CD40 зависим IgG/IgE клас превключвател и IgG, IgM синтез от В клетки. 55 Неотдавнашната работа показа, че разликата в чувствителността към EAE при жените се влияе от специфичните за пола възпалителни ефекти на IL-13, медиирани отчасти чрез повишаване на Th1 индуциращите цитокини и MHC II или CD11b + макрофаги. 56 Изглежда - за да се предизвика ефективен автоимунен отговор - трябва да има стабилен контакт между CD4 + Т клетки и дендритни клетки. Последният контакт може да бъде инхибиран от Т регулаторни клетки. 57

При миастения гравис (MG), класически клиничен модел на неврологично човешко автоимунно заболяване, по-рано докладвахме доказателства за променена клетъчна популация в тимуса на жените с MG. 58 Последните доклади показват повишена експресия на ERα върху тимоцитите и повишена както ERα, така и ERβ на Т клетки от мононуклеарни клетки от периферна кръв на пациенти с MG. 59 Повишената експресия на естрогенните рецептори в MG е ​​изразена при CD4 + подгрупи и се предполага, че се дължи на излишък на възпалителни цитокини. 59