От сърдечно-съдовия отдел, Катедра по вътрешни болести, Медицински колеж на Университета в Айова, град Айова.

От сърдечно-съдовия отдел, Катедра по вътрешни болести, Медицински колеж на Университета в Айова, град Айова.

От сърдечно-съдовия отдел, Катедра по вътрешни болести, Медицински колеж на Университета в Айова, град Айова.

От сърдечно-съдовия отдел, Катедра по вътрешни болести, Медицински колеж на Университета в Айова, град Айова.

Резюме

Хеморефлексите са доминиращи контролни механизми, регулиращи вентилационните реакции на промените в артериалното съдържание на кислород и CO2. 1 2 3 4 Периферните хеморецептори, разположени в каротидните тела, реагират предимно на хипоксия. 1 2 Централните хеморецептори, разположени на вентралната повърхност на медулата, реагират предимно на хиперкапния. 3 И двата хеморецепторни механизма оказват силно влияние върху контрола на нервната циркулация. 5 6 7 8 Централното и периферното активиране на хеморефлекса предизвикват увеличаване на вентилацията и трафика на симпатиковия нерв. 8 9 Увеличената минутна вентилация (V̇ e) инхибира симпатиковия отговор на активирането на хеморефлекса. 9 10

Затлъстяването е свързано с повишен риск от алвеоларна хиповентилация и задържане на CO2 11 12, което предполага, че механизмите за контрол на хеморефлекса могат да бъдат нарушени. Изненадващо, ефектът от затлъстяването върху хеморефлексната функция е получил относително малко внимание. Предишни проучвания, изследващи функцията на хеморефлекс при пациенти със затлъстяване, са изследвали предимно вентилационните реакции. Тези проучвания отчитат противоречиви резултати, показващи или повишена, 13 14 намалена, 15 или нормална 16 17 реакция на хипоксия при затлъстели пациенти. Съобщава се и за противоречиви резултати в проучвания, изследващи отговорите на хиперкапния. Доказано е, че затлъстелите лица са повишили 14 17 или намалили 13 15 18 вентилаторния отговор на хиперкапния. Отзивчивостта на вентилацията към хиперкапния се намалява чрез загуба на тегло 19 20 и се увеличава от натоварване на коремна маса 21, което предполага, че затлъстяването може да бъде свързано с потенцирана централна чувствителност към хеморефлекс. Симпатиковите отговори на хипоксия или хиперкапния при пациенти със затлъстяване не са проучвани по-рано.

Несъответствията в резултатите от по-ранни проучвания могат да се обяснят с редица фактори. Първо, някои от проучванията, съобщаващи за намалена централна чувствителност към хеморефлекс при затлъстяване, включват хиперкапнични пациенти със синдром на затлъстяване-хиповентилация. 15 18 По този начин констатациите за намалена централна хемочувствителност при пациенти с хронично повишени артериални нива на CO2 могат да представляват адаптация към хиперкапния. Второ, чувствителността към хеморефлекс се влияе значително от възрастта, 22 23 24 пола, 14 и хипертонията. 6 25 Следователно, липсата на контрол за тези променливи може да бъде свързана с липсата на последователност в по-ранни проучвания. Трето, дори асимптоматичните индивиди със затлъстяване имат висока честота на окултна обструктивна сънна апнея, 26 която сама може да бъде придружена от аномалии в функцията на хеморефлекса. 27 28 По този начин недиагностицираната сънна апнея при очевидно нормални затлъстели субекти може да скрие всякакви характерни аномалии на хеморефлекса, свързани със затлъстяването.

Тествахме хипотезата, че функцията на хеморефлекс се променя при затлъстяване, независимо от фактори като възраст, пол, хипертония и окултна сънна апнея. Измервахме вентилаторни, автономни и хемодинамични отговори на периферно активиране на хеморецептори чрез хипоксия и на централно активиране на хеморецептори чрез хиперкапния при затлъстели пациенти, при които окултната сънна апнея беше изключена чрез пълно полисомнографско проучване за една нощ. Тези отговори бяха сравнени с тези, получени при пациенти с нормално тегло, съпоставени по възраст и пол. За да се гарантира, че всички аномалии във функцията на хеморефлекс са специфични за хеморефлексите и не представляват генерализирана аномалия в отговор на възбуждащи стимули, ние също сравнихме отговорите с теста за студено пресоване (CPT), който служи като вътрешен контрол. 29 30

Методи

Субекти

Проучихме 14 субекти със затлъстяване (9 мъже и 5 жени; средна възраст 40 ± 3 години) и 14 лица с нормално тегло, съобразени с пола и възрастта (средна възраст, 43 ± 2 години). Нормалното тегло се определя като индекс на телесна маса (ИТМ) от ≤24 kg/m 2 за жените и ≤25 kg/m 2 за мъжете. 31 Средният ИТМ е бил 35 ± 2 kg/m 2 за затлъстели лица и 23 ± 1 kg/m 2 за лица с нормално тегло. Никой от субектите не е приемал никакви лекарства или е имал някакво хронично заболяване. Окултната обструктивна сънна апнея при затлъстели лица е изключена от цялостно полисомнографско проучване, включващо електроенцефалография, електромиография, електроокулография, електрокардиография, движение на гръдната стена, въздушен поток през носа и устната кухина и насищане с кислород. Получено е писмено съгласие от всички субекти. Изследването е одобрено от институционалната комисия за преглед на човешките субекти.

Измервания

Сърдечната честота (HR) се измерва непрекъснато с ЕКГ. Кръвното налягане се измерва всяка минута с автоматичен сфигмоманометър (Life Stat 200, Physio-Control Corp). Насищането с кислород се наблюдава с пулсов оксиметър (Nellcor Inc). Крайният прилив на CO2 се наблюдава с помощта на Hewlett-Packard 47210A Capnometer. V̇ e се определя с помощта на монитор KL Engineering S430. Субектите дишаха през мундщук със скоба за нос, за да осигурят изключително дишане през устата. Активността на симпатиковия нерв към мускулите (MSNA) се записва непрекъснато чрез получаване на многоединни записи на постганглионарна симпатикова активност към мускулните кръвоносни съдове, измерени от мускулна нервна фасцикула в перонеалния нерв отзад на фибуларната глава, както е описано по-горе. 32

Протокол и процедури

Субектите са изследвани в легнало положение. Протоколът, използван за определяне на хеморефлексните реакции към изокапничната хипоксия и хипероксичната хиперкапния, е идентичен с този, използван в предишни проучвания. 9 10 33 Субектите са били изложени на хипоксична газова смес за индуциране на периферно активиране на хеморефлекса (10% O2 в N2 с CO2, титруван за поддържане на изокапния) и на хиперкапнична газова смес за индуциране на централно активиране на хеморефлекс (7% CO2 и 93% O2). По време на хипоксична стимулация на периферни хеморецептори, пертурбацията на централните хеморецептори беше сведена до минимум чрез поддържане на изокапния. 10 По време на хиперкапнична стимулация на централни хеморецептори, пертурбацията на периферните хеморецептори беше сведена до минимум от хипероксия. 9 Последователността на хипоксичните и хиперкапничните интервенции беше рандомизирана. Най-малко 15 минути разделяха края на една интервенция от началото на следващата.

Измерванията на изходното ниво бяха направени по време на 5-минутен период на стабилна вентилация, докато субектите дишаха въздух в стаята с мундщук. След това, с използване на 3-пътен клапан, субектите са били изложени на хипоксични или хиперкапнични стресори в продължение на 3 минути. Средните стойности за 3-минутния период на излагане на газове бяха сравнени с измерванията, получени на изходно ниво. В края на хипоксичната и хиперкапничната експозиция субектите претърпяха кратък период на доброволна крайна експираторна апнея (10 до 15 секунди), за да изследват симпатиковите отговори на активирането на хеморефлекса при липса на инхибиторно влияние на гръдните аференти. Не успяхме да получим стабилни записи на нервите при 2 субекта (1 затлъстял и 1 субект с нормално тегло). Следователно, симпатиковите отговори на хипоксия и хиперкапния са получени при 13 пациенти с наднормено тегло и 13 с нормално тегло. Дванадесет пациенти с наднормено тегло и 13 с нормално тегло са подложени на последващ CPT. CPT е стимул за вентилация и симпатикова възбуда и включва потапяне на ръката на субекта в ледена вода за 2 минути. 29 30

Анализи

Симпатиковите изблици бяха идентифицирани чрез внимателна проверка на неврограмата на напрежението. Определя се амплитудата на всеки взрив и симпатиковата активност се изчислява като изблици в минута, умножена по средната амплитуда на изблика и изразена като единици в минута. Измерването на нервната активност на изходно ниво преди всяка интервенция се изразява като 100%. За апнеите бяха анализирани първите 10 секунди, тъй като всички субекти успяха да поддържат апнея за поне 10 секунди в края както на хипоксичната, така и на хиперкапничната експозиция. Промените в активността на симпатиковия нерв са изразени като процент на увеличение от предходната минута (напр. Последната минута на хипоксия или хиперкапния).

Отговори на хипоксия

Мащабът на отговорите на вентилацията, HR, кръвното налягане и MSNA към хипоксия е сходен при лица със затлъстяване и с нормално тегло (Таблица 3 и Фигура 1). Промените в MSNA в отговор на апнея по време на хипоксия също са сходни в 2-те групи (69 ± 21% при затлъстели лица и 83 ± 26% при лица с нормално тегло).

Ефекти от CPT

Промените в автономната, вентилационната и кръвното налягане по време на CPT при затлъстели лица не се различават значително от тези, наблюдавани при пациенти с нормално тегло (Таблица 4).

Дискусия

Новите открития на това проучване са, първо, че еукапното затлъстяване е свързано с усилване на централния хеморефлексен отговор на хиперкапния. Това се вижда от повишения вентилационен отговор на хиперкапничното дишане. Тъй като вентилационният отговор на хиперкапния инхибира автономния отговор, потенцираният симпатиков отговор става очевиден само по време на апнея. Второ, има запазване на нормалните отговори както на периферното активиране на хеморефлекса, така и на CPT. По този начин промяната в функцията на хеморефлекс при затлъстели субекти е селективна за централния хеморефлекс.

Предишни проучвания съобщават противоречиви резултати по отношение на централната функция на хеморефлекса при затлъстяване, като някои проучвания съобщават за намален, 13 15 18 нормален, 16 или повишен 14 17 вентилационен отговор на хиперкапния при затлъстели пациенти. Стареенето е свързано с притъпяване на вентилационните реакции към хиперкапния. 22 24 В 1 проучване, съобщаващо за намален хиперкапничен вентилационен отговор при затлъстяване, 13 пациенти със затлъстяване са били по-възрастни от индивидите с нормално тегло. Нещо повече, повечето от затлъстелите лица са жени, докато всички субекти с контрол на нормалното тегло са мъже. По този начин разликите в разпределението на възрастта и пола между субекти със затлъстяване и нормално тегло може да са объркали резултатите от това проучване.

В настоящото проучване хиперкапничното дишане предизвиква по-големи вентилационни реакции при затлъстели лица, отколкото при пациенти с нормално тегло. Повишената вентилация действа като мощно ограничаване на симпатиковия отговор на стимулация с хеморефлекс. 8 10 Независимо от това, увеличаването на симпатиковата активност при нашите затлъстели лица по време на хиперкапния все още е сравним с този, наблюдаван при пациенти с нормално тегло, въпреки по-високата вентилация. Когато инхибиторното влияние на вентилацията беше елиминирано чрез апнея, беше засилен симпатиковият отговор на хиперкапния. По този начин усилването на централния хеморефлексен отговор при затлъстяване засяга както вентилационните, така и симпатиковите еферентни крайници на рефлекса. Въпреки че повишената вентилационна чувствителност може да бъде полезна по отношение на предотвратяването на задържането на CO2, потенцираната симпатикова реакция може да наложи допълнителен циркулаторен стрес.

По отношение на периферната хеморефлексна функция при затлъстяване, Kunitomo et al 14 и Burki and Baker 13 съобщават за повишен вентилационен отговор на хипоксия при затлъстели лица. Тълкуването на предишното проучване е трудно, тъй като голяма част от затлъстелите лица са имали нарушено сън дишане. Последното проучване не разглежда потенциалното влияние на сънната апнея. Очевидно нормалните субекти със затлъстяване имат високо разпространение на окултна обструктивна сънна апнея. 26 Самата обструктивна сънна апнея може да бъде придружена от селективно усилване на вентилационния отговор на хипоксия. 28 По този начин, очевидната потенцирана периферна чувствителност към хеморефлекс при затлъстели лица може да е вторична по отношение на обструктивната сънна апнея, а не патофизиологичен съпровод на затлъстяването само по себе си.

Важните силни страни на това проучване са, първо, че са проучени както вентилационните, така и симпатиковите отговори на хиперкапния, хипоксия и CPT и че е доказано, че вентилационните и автономните отговори само на хиперкапния се засилват при затлъстелите пациенти. По този начин, нашите открития предполагат селективна аномалия на хеморефлекса при затлъстяване и не представляват неспецифично усилване на отговорите на стресови стимули. Второ, всички субекти бяха евкапнични и без никакви заболявания, по-специално окултна сънна апнея. Трето, субектите със затлъстяване и нормално тегло бяха тясно съпоставени по пол, възраст и кръвно налягане. По този начин елиминирано потенциалното влияние на тези объркващи променливи.

Потенциалният централен хеморефлекс задвижване може да служи като защитен механизъм, поддържащ евкапния при наличие на повишено дихателно натоварване. Тази хипотеза е в съответствие с данните от по-ранно неконтролирано проучване на Chapman et al, 19, които съобщават, че хиперкапничният вентилационен отговор е намалял след загуба на тегло при пациенти със затлъстяване в eucapnic без нарушено сънно дишане. Субектите със затлъстяване в Eucapnic имат повишен електромиографски отговор на диафрагмата към хиперкапния. 21 34 За разлика от това електромиографските отговори на хиперкапния при лица със синдром на затлъстяване-хиповентилация са намалени. 34 Потенциалният централен хеморефлекс, проявен при евкапнични затлъстели лица, може да се притъпи при лица, които развиват алвеоларна хиповентилация и задържане на CO2, може би в резултат на адаптация на централния хеморефлекс към хронична хиперкапния. Алтернативно, липсата на потенциране на централния хеморефлекс при затлъстяване може да доведе до последваща прогресия към алвеоларна хиповентилация и задържане на CO2.

Въпреки че механизмът, лежащ в основата на селективното усилване на отговорите на хиперкапния, е неизвестен, скорошно проучване на Tankersley и сътр. 35 предоставя обосновка за хипотезата, че може да бъде намесена модулация на централния хеморефлекс от лептин. В проучвания в ob/ob мишки, тези изследователи съобщават за значително увреждане на вентилационните реакции към хиперкапния. 35 ob/ob мишките имат недостиг на лептин. За разлика от това, хората със затлъстяване имат значително повишени нива на лептин. 36 Предполагаме, че лептинът може да е важен за модулацията на централния хеморефлекс, така че, първо, абсолютен дефицит на лептин (в ob/ob мишки) се придружава от притъпен отговор на хеморефлекс към хиперкапния и, второ, повишеният лептин при затлъстели хора е свързан с потенциран отговор на хеморефлекс към хиперкапния. Освен това спекулираме, че повишеният лептин при затлъстели хора осигурява защита от свързана със затлъстяването хиповентилация и хиперкапния и следователно е възможно предимство за оцеляване.

В заключение, тези данни демонстрират засилване на вентилационния и симпатиковия отговор на хиперкапния при пациенти със затлъстяване в евкапния. За разлика от това, отговорите на хипоксия и отговорите на възбуждащия стимулатор на студения пресор при затлъстели лица са подобни на тези при пациенти с нормално тегло. По този начин затлъстяването се характеризира със селективно усилване на централната чувствителност към хеморефлекса.

човешкото

Фигура 1. Промени в V̇e и MSNA по време на хиперкапния (отгоре) и хипоксия (отдолу) при субекти с нормално тегло (○) и затлъстяване (•). Увеличенията на V̇e по време на хиперкапния са значително по-големи при затлъстели лица. Въпреки по-високо V̇e при затлъстели лица, отговорът на MSNA при затлъстели лица все още е сравним с този при пациенти с нормално тегло (отгоре). Вентилационните и симпатиковите реакции на хипоксията не се различават при нормални и затлъстели субекти (отдолу). *P

Фигура 2. Процентни промени на MSNA с апнея по време на хиперкапния при пациенти с нормално тегло и затлъстяване. Увеличението на MSNA е значително по-голямо при затлъстели лица (*P= 0,02). Данните са средни ± SEM.

маса 1. Измервания на изходно ниво при субекти с нормално тегло и затлъстяване

Стойностите са средни ± SEM. Нито една от разликите не е статистически значима. SBP показва систолично кръвно налягане; DBP, диастолично кръвно налягане; и MAP, средно артериално налягане.

Таблица 2. Ефекти на хиперкапнията при пациенти с нормално тегло и затлъстяване

Стойностите са средни ± SEM.

1 Изходни стойности са получени непосредствено преди хиперкапния, докато субектите дишат стаен въздух с мундщук.

2 P стойностите за срока на взаимодействие бяха определени от ANOVA.

Таблица 3. Ефекти от хипоксията при субекти с нормално тегло и затлъстяване

Стойностите са средни ± SEM.

1 Изходни стойности са получени непосредствено преди хипоксия, докато субектите дишат стаен въздух с мундщук.

2 P стойностите за срока на взаимодействие бяха определени от ANOVA.

Таблица 4. Ефекти от теста за студено пресоване (CPT) при субекти с нормално тегло и затлъстяване

Стойностите са средни ± SEM.

1 Изходни стойности са получени непосредствено преди CPT, докато пациентите дишат стаен въздух с мундщук.

2 P стойностите за срока на взаимодействие бяха определени от ANOVA.