Диабетът тип 2 е в процес на предефиниране като автоимунно заболяване, а не просто като метаболитно разстройство, каза автор на ново проучване, публикувано в Nature Medicine тази седмица, констатациите от което могат да доведат до нови лечения за диабет, насочени към имунната система вместо да се опитва да контролира кръвната захар.

диабетът

Като част от проучването изследователите показаха, че антитяло, наречено anti-CD20, което насочва и елиминира зрели В клетки в имунната система, спира диабет тип 2, развиващ се в лабораторни мишки, склонни да развият болестта, и възстановява нивото на кръвната си захар до нормалното.

Anti-CD20, наличен в САЩ под търговските наименования Rituxan и MabThera, вече е одобрен като средство за лечение на някои автоимунни заболявания и рак на кръвта при хората, но са необходими повече изследвания, за да се види дали ще действа срещу диабета при хората.

Изследователите вярват, че инсулиновата резистентност, отличителен белег на диабет тип 2 (за разлика от диабет тип 1, при който клетките, произвеждащи инсулин, се унищожават), е резултат от В-клетки и други имунни клетки, атакуващи собствените тъкани на тялото.

Съавторът Даниел Уайнър, сега ендокринен патолог в Университетската здравна мрежа на Университета в Торонто в Онтарио, Канада, започва да работи върху изследването като постдокторант в Медицинския факултет на Станфордския университет в Калифорния, САЩ. Той каза пред пресата, че:

„Ние сме в процес на предефиниране на едно от най-често срещаните заболявания в Америка като автоимунно заболяване, а не като чисто метаболитно заболяване.“

„Тази работа ще промени начина, по който хората мислят за затлъстяването, и вероятно ще повлияе на медицината за години напред, тъй като лекарите започват да насочват вниманието си към имуномодулиращи лечения за диабет тип 2“, добави той.

Откритието довежда до диабет тип 2, досега считан за по-скоро метаболитно заболяване, по-близо до диабет тип 1, където имунната система атакува и унищожава клетките, произвеждащи инсулин в панкреаса.

Диабет тип 2 се появява, когато тъканите на тялото постепенно стават все по-устойчиви на инсулин, хормонът, който изчиства диетата от глюкозата и я транспортира до клетките, за да се превърне в енергия.

Не знаем какво причинява тъканите да станат устойчиви на инсулин при диабет тип 2, но знаем, че това е свързано със затлъстяването и често протича в семейства.

Съавтори на изследването заедно с Даниел Уайнър са брат му близнак Шон Уинър от болницата за болни деца към Университета в Торонто и изследователят от Станфорд Лей Шен. Старши автор е професорът по патология в Станфорд Едгар Енглман, който е и директор на Stanford’s Blood Center.

Преди няколко години Даниел и Шон Уинър започнаха да мислят, че имунните клетки, включително Т-клетките (участващи най-вече в клетъчно-медиираните имунни отговори) и В-клетките (участващи предимно в отговорите на антитела), могат да причинят възпаление в мастната тъкан, която заобикаля и защитава вътрешни органи.

Храненето на мишки с високомаслена, калорична диета води до този вид възпаление, в резултат на мастните клетки, които растат по-бързо от кръвоснабдяването (подобно нещо се случва при хора с диабет тип 2). Така мастните клетки започват да отмират, изливайки съдържанието им, което клетките за почистване на имунната система, макрофагите, идват и почистват.

"Тази имунна реакция причинява разруха в мастната тъкан."

Изследвайки по-отблизо реакцията, изследователите установяват, че тя включва не само макрофагите, но и Т-клетките и В-клетките, които постепенно инхибират способността на останалите мастни клетки да реагират на инсулин, което води до проникване на мастни киселини в кръвта.

Твърде високото ниво на мастни киселини в кръвта води до мастни чернодробни заболявания, висок холестерол, високо кръвно налягане и дори повече инсулинова резистентност в организма.

За да тестват идеите си по онова време (доклад от 2009 г. също в Nature Medicine с Shawn Winer като първи автор описва тази ранна работа), изследователите хранеха лабораторни мишки с високомаслена, висококалорична диета, така че в рамките на няколко седмици те започнаха да затлъстяват и кръвната им захар започва да се повишава. Но когато изследователите блокират действието на Т-клетките, клетките в имунната система, които задействат отговори в клетките в тъканта, мишките не продължават да развиват диабет.

Така те започнаха да изследват В-клетките, клетките, които работят чрез стимулиране на Т-клетките и чрез производство на антитела. Те се интересуваха от В-клетките, тъй като антителата, които те произвеждат, не само предпазват тялото от инфекция, но и могат да причинят заболяване.

За тази част от работата си те генетично са конструирали мишки, за да им липсват В клетки, след което ги поставили на високомаслена, висококалорична диета и установили, че не продължават да развиват инсулинова резистентност. Но когато инжектираха същите тези мишки с В клетки или антитела от затлъстели, резистентни на инсулин мишки, способността им да метаболизират глюкозата намалява и нивата на инсулин на гладно се повишават.

За да се види дали такъв ефект се проявява при хората, изследователите след това са изследвали 32 души с наднормено тегло, съобразени по възраст и тегло и се различават само по тяхната чувствителност към инсулин.

Те открили, че тези с инсулинова резистентност произвеждат антитела срещу някои от собствените си протеини, докато тези, които не са били инсулиноустойчиви, нямат тези антитела.

Даниел Уайнър каза, че това е „силно внушаващо“, че развитието на инсулинова резистентност при хората включва организма, насочен към собствените си протеини.

„Това наистина свързва концепцията за инсулинова резистентност с автоимунитета“, обясни той.

Уинър смята, че може един ден да се разработят ваксини срещу диабет тип 2, такива, които предизвикват защитни, а не вредни имунни отговори, „ако можем да идентифицираме панел от антитела, които биха могли да предпазят от развитие на инсулинова резистентност“, предположи той.

В заключителна стъпка от проучването изследователите тестваха ефекта на миши аналог на одобреното от FDA анти-CD20 антитяло Rituximab при мишки, хранени с високомаслена, висококалорична диета в продължение на 6 седмици. Те показаха, че анти-CD20 се фиксира върху зрели В клетки и ги насочва за унищожаване.

Въпреки това, анти-CD20 не спря да се правят нови В-клетки: след начален период на лечение мишките подобриха способността си да метаболизират глюкозата и нивата на инсулин на гладно се повишиха, но след известно време, като например при едно лечение, което продължи 40 дни, те отново започнаха да развиват инсулинова резистентност, тъй като се генерираха нови партиди от В клетки.

Изследователите предупредиха да не се правят презумпции, че ритуксимаб ще действа по същия начин при хората, особено ако диабетът им тип 2 вече е установен.

Енглман каза, че въпреки че техните открития „категорично предполагат, че имунната модулация трябва да се разглежда като потенциална човешка терапия“, докато успеем да докажем тези ефекти при хората и успешно да тестваме терапиите в клинични проучвания, „диетата и физическите упражнения все още са най-добрите начини за предотвратяване на типа -2 диабет при хората ”.

Средствата за изследването идват от Националните здравни институти. Даниел и Шон Уайнър, Станфордският университет и Болницата за болни деца в Торонто, са подали съвместни заявки за патент във връзка с използването на В клетки и други агенти, както е описано в проучванията.

„В клетките насърчават инсулиновата резистентност чрез модулация на Т клетки и производство на патогенни IgG антитела.“
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, публикувано онлайн: 17 април 2011 г.
DOI: 10.1038/nm.2353

Източник: Училище по медицина в Станфорд (съобщение за пресата от 17 април 2011 г.).