Рандомизирано проучване

  1. J. Bruce Redmon, MD,
  2. Сюзън К. Раатц, доктор по медицина,
  3. Kristell P. Reck, RD,
  4. Джойс Е. Суонсън, RD,
  5. Кристин А. Куонг, RD,
  6. Qiao Fan, MS,
  7. Уилям Томас, доктор по медицина и
  8. Джон П. Бантъл, д-р
  1. От Отдела по ендокринология и диабет, Медицински отдел, Общ клиничен изследователски център и Отдел по биостатистика, Училище за обществено здраве, Университет на Минесота, Минеаполис, Минесота
  1. Адресирайте кореспонденцията и заявките за повторно отпечатване до J. Bruce Redmon, доктор по медицина, Отдел по ендокринология и диабет, Катедра по медицина, Университет в Минесота, MMC 101, 420 Delaware St. SE, Минеаполис, MN 55455. Имейл: redmo001umn.edu

Рандомизирано проучване

Резюме

ОБЕКТИВЕН—Целта на това проучване беше да се оцени ефекта от комбинирана програма за отслабване, като се използват периодични нискокалорични диети, енергийно контролирани продукти за заместване на хранене и сибутрамин върху загуба на тегло, контрол на диабета и сърдечно-съдови рискови фактори при пациенти с наднормено тегло или диабет тип 2.

терапии

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА- Хората с наднормено тегло или затлъстяване с диабет тип 2, лекувани с диети или перорални медикаменти, са разпределени на случаен принцип или към стандартна терапия, или към група комбинирана терапия. И двете групи получиха стандартизирана програма за улесняване на загубата на тегло. Групата с комбинирана терапия също е получавала 10–15 mg сибутрамин дневно, нискокалорични диети, използващи продукти, заместващи храненето, в продължение на 1 седмица на всеки 2 месеца и между седмици с нискокалорична диета, веднъж дневно използване на заместващ продукт за хранене и снек барове, за да замени един обикновен хранене и закуска. Първичните изходни мерки са промени в телесното тегло, гликемичния контрол, плазмените липиди, кръвното налягане, пулса и телесния състав на 1 година.

РЕЗУЛТАТИ—На 1 година комбинираната терапия, в сравнение със стандартната терапия, доведе до значително по-голяма загуба на тегло (-7,3 ± 1,3 kg спрямо -0,8 ± 0,9 kg, P 2, стабилно тегло за предходните 3 месеца и постоянни дози на всяка перорална доза лекарства за диабет, хипертония и липиди за най-малко 1 месец. Критериите за изключване включват текуща употреба или употреба през предходните 6 месеца инсулин, предишна употреба на сибутрамин, използване на какъвто и да е продукт за отслабване или участие във всяка формална програма за отслабване в предишната месец, значителни аномалии при скрининговите тестове, анамнеза за сърдечни заболявания или инсулт, предшестваща бариатрична хирургия, непоносимост към лактоза и всяка хронична болест или терапия, които биха затруднили спазването на протокола от изследването.

Протокол за изследване

Субектите бяха оценени в Общия клиничен изследователски център на Университета на Минесота и допустимите субекти бяха разпределени на случаен принцип или към стандартна терапия, или към група на комбинирана терапия от един координатор на изследването, като се използва график за произволно разпределение, предоставен от статистиката на изследването. Координаторът на изследването беше заслепен за графика на рандомизацията. Рандомизацията беше стратифицирана по пол.

Субектите от двете групи са получили индивидуални консултации от регистриран диетолог. На изходно ниво се изчислява базалната енергийна потребност на всеки субект и се измерва разходът на енергия в покой. Използвайки тези данни и оценка на типичното ниво на активност на субекта, диетологът предписва индивидуализирана диета, която ще насърчи намаляване на дневната енергия с 500–1000 kcal. Субектите също получиха индивидуализирана рецепта за упражнения, която включваше поне 30 минути ходене три пъти седмично в допълнение към обичайната дейност. Всички субекти получиха образователна програма за диетични, физически упражнения и поведенчески стратегии за улесняване на загубата на тегло с помощта на наличния в търговската мрежа ресурс за промяна на диетата и начина на живот (13).

Субектите в групата на комбинираната терапия са получили следните допълнителни интервенции: 1) 10 mg сибутрамин дневно с възможност за увеличаване до 15 mg дневно след 6 месеца, ако ИТМ остане> 27 kg/m 2; 2) нискокалорични диети, осигуряващи 900–1 300 kcal на ден, съставени изключително от продукти, заместващи храненето (шейкове или барове, 220 kcal/порция, четири до шест порции дневно) в продължение на 7 последователни дни на всеки 2 месеца; и 3) между нискокалоричните диетични седмици, използване на един заместващ продукт за хранене и една закуска на ден (120 kcal/снек бар), за да замени едно обичайно хранене и закуска и по този начин да улесни постигането на целта от 500 до 1000 kcal -дневно намаляване на енергийния прием. Заместващи ястия продукти и закусвални бяха предоставени от Slim Fast Foods Company. Последващи посещения се проведоха на 1 месец, 2 месеца и на всеки 2 месеца след това. Субекти в групата на комбинираната терапия също са били наблюдавани след всяка седмица на нискокалорична диета за измерване на тегло, пулс и кръвно налягане.

На изходно ниво и всяко последващо посещение се измерва телесно тегло, височина, кръвно налягане и сърдечна честота и се вземат кръвни проби за глюкоза на гладно, липиди и HbA1c на гладно. Съставът на тялото се оценява на изходно ниво, 2, 6 и 12 месеца. Лекарствата за диабет, хипертония и липиди бяха коригирани, добавени или спрени съгласно предварително установен протокол. Медикаментът за диабет е започнат или увеличен, ако има симптоми, свързани с хипергликемия или ако HbA1c е> 10,0%. Лекарството за диабет е било намалено или прекратено, ако симптоматичната хипогликемия се е появявала повече от два пъти седмично или често са били използвани стойности на глюкозата в кръвта за сравнение на категоричните данни. Връзката между загубата на тегло и промяната в HbA1c беше изследвана чрез линейна регресия с най-малки квадрати. Всички данни са представени като средно ± SEM, освен ако не е посочено друго. Стойностите на Р <0,05 се считат за значими. С 30 субекта във всяка лекувана група, проучването имаше 90% сила да открие разлика от 6,2 kg в средната загуба на тегло между двете групи при ниво α = 0,05.

Изключени данни

Един субект в групата със стандартна терапия е имал плазмени триглицериди на гладно> 2000 mg/dl, така че тази стойност е изключена като отклонение от сравненията на изходното ниво и 12-месечните промени. Един субект от групата на комбинираната терапия беше изключен от оценката на линейната регресия, тъй като загубата на тегло на субекта беше повече от два пъти по-голяма от всеки друг субект и би довело до екстраполиране на регресионната линия. Теглото на този субект е намалено с 20 кг, а HbA1c е намалено с 0,8%.

РЕЗУЛТАТИ

Шестдесет и един субекти бяха включени и разпределени на случаен принцип в групи за лечение. Двама субекти в групата със стандартна терапия се оттеглиха от проучването преди първото си посещение и бяха изключени от по-нататъшен анализ. Следователно популацията, предназначена за лечение, се състои от 29 субекта в групата на стандартната терапия и 30 субекта в групата на комбинираната терапия. Пет субекта (двама в групата със стандартна терапия и трима в групата с комбинирана терапия) преустановиха участието в проучването преди 1 година. Причини за прекратяване са невъзможността да се запазят учебни посещения (двама субекти), желанието да се започне търговска програма за отслабване (двама субекти) и лични причини (един субект). По този начин 54 субекта (92%) са завършили 12 месеца участие в проучването.

Няма значителни разлики между двете лечебни групи в изходните демографски, клинични или метаболитни параметри (Таблица 1). По-голямата част от субектите и в двете групи приемаха едно или повече орални лекарства за диабет на изходно ниво и моделът на използване на лекарства за диабет не се различава между двете групи (Таблица 1). Броят на пациентите, приемащи лекарства за хипертония и липиди на изходно ниво, не се различава между групите (данните не са показани).

Промени в лекарствата

На 1 година лекарствата за диабет бяха променени при 28 субекта. Шестнадесет субекта в групата със стандартна терапия (59%) и 4 субекта в групата с комбинирана терапия (15%) приемаха повече лекарства за диабет, докато 1 субект в групата със стандартна терапия (4%) и 7 субекта в групата с комбинирана терапия ( 26%) са приемали по-малко лекарства за диабет (P ≤ 0,01). Лекарствата за хипертония бяха увеличени при шест субекта във всяка група и намалени при двама в групата на комбинираната терапия (P = 0.35). Липидните лекарства бяха увеличени при четири субекта и намалени при един субект във всяка група.

Отслабване

Загуба на тегло е показана на Фиг. 1 и Таблица 2. След 12 месеца загубата на тегло в стандартната терапевтична група е била 0,8 ± 0,9 kg, а в групата на комбинираната терапия е 7,3 ± 1,3 kg (P изследователски дизайн и методи, един субект в групата с комбинирана терапия с много голяма загуба на тегло от 20 kg беше изключена от този анализ, за ​​да се избегне екстраполиране на регресионната линия.

Други крайни точки

Промените в кръвното налягане, пулса и плазмените липиди на гладно не се различават между двете групи на 1 година (Таблица 2). Групата с комбинирана терапия наистина е имала понижение в плазмените триглицериди на гладно спрямо стандартната терапевтична група, която се доближава до статистическа значимост (Таблица 2). След завършване на 1 година 6 пациенти в групата на комбинираната терапия са били на повишена доза лекарства за хипертония, а 21 пациенти са били на същата или намалена доза в сравнение с изходното ниво. Няма разлика между тези две подгрупи на изходно ниво по отношение на теглото, разпределението по пол, HbA1c или първоначалното кръвно налягане. Субектите в групата на комбинираната терапия, които са имали увеличение на лекарствата за хипертония, са загубили средно по-малко тегло в сравнение с пациентите, които не са имали промяна или намаляване на лекарствата за хипертония, въпреки че разликата не е била статистически значима (4,8 ± 2 срещу 8,0 ± 2 kg, P = 0,22).

Неблагоприятни ефекти

Няма сериозни нежелани събития, свързани с изследваните лечения. Сухота в устата и запек са съобщени от някои субекти при започване на комбинирана терапия, но тези симптоми не са били тежки и не са налагали прекратяване на терапията. Един субект е преустановил приема на сибутрамин поради безсъние, а друг поради нервност. Един субект започна антидепресант и сибутраминът беше прекратен. От останалите 24 субекта, приемащи сибутрамин на 1 година, дневната доза е 10 mg при 4 субекта и 15 mg при 20 субекта. Някои пациенти в групата на комбинираната терапия са имали лека хипогликемия по време на седмици с нискокалорична диета и са се нуждаели от временно намаляване на лекарствата за диабет. Няма епизоди на сериозна хипогликемия при нито една група.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Целта на нашето проучване беше да се определи дали програма за отслабване, съчетаваща 1) периодични нискокалорични диети, съставени само от заместители на храненето, 2) използване на заместители на хранене, за да замени едно хранене и лека закуска веднъж дневно между периодичните нискокалорични диетични периоди, и 3) лекарството за отслабване сибутрамин би довело до дългосрочна загуба на тегло и подобрен гликемичен контрол при хора с наднормено тегло и затлъстяване с диабет тип 2. Нашата стратегия беше да преследваме агресивно 1 седмица на всеки 2 месеца с нискокалорична диета, съставена от евтини и лесно достъпни търговски продукти. Между нискокалоричните диети се опитахме да постигнем по-бавна загуба на тегло или поне поддържане на теглото, като помолихме участниците да използват заместващи ястия продукти и нискокалорични закуски веднъж дневно, за да заменят едно обичайно хранене и закуска. Сибутрамин в доза от 10–15 mg веднъж дневно се дава за повишаване на ситостта и улесняване на намаления енергиен прием.

След 1 година участниците, рандомизирани на тази комбинирана терапия, демонстрират значително по-голяма загуба на тегло, намаляване на HbA1c и намалено изискване за лекарства за диабет в сравнение с контролната група от пациенти, които са получили стандартна програма за отслабване. В групата на комбинираната терапия загубата на тегло е 7,3 kg или 6,4% от изходното тегло, HbA1c намалява с 0,6%, 41% от пациентите имат стойности на HbA1c 60% идват от мастната маса.

Загубата на тегло в групата на комбинираната терапия не води до намаляване на кръвното налягане или плазмените липиди, въпреки че групата на комбинираната терапия демонстрира намаляване на нивата на триглицеридите, което се доближава до статистическа значимост. Не сме забелязали повишаване на кръвното налягане или пулса, както се съобщава в някои проучвания, използващи сибутрамин (14). Възможно е всеки ефект от загубата на тегло за намаляване на кръвното налягане да се компенсира от ефекта на сибутрамин за повишаване на кръвното налягане. В групата на комбинираната терапия субектите, които се нуждаят от повишаване на лекарствата за хипертония по време на проучването, обикновено имат по-малка загуба на тегло в сравнение с тези, които не са имали промяна или намаляване на лекарствата за хипертония, въпреки че разликата не достига статистическа значимост. Загубата на тегло в групата на комбинираната терапия води до значително по-голямо намаляване на мастната маса, отколкото при стандартната терапия.

Недостатъците на нашето проучване включват продължителността на изследването, объркващия ефект от промените в лекарствата и липсата на заслепен протокол. Само няколко рандомизирани, проспективни проучвания за лечение на загуба на тегло при хора с диабет тип 2 са продължили толкова дълго, колкото нашето (8,9,15–17), и ефикасността на лечението за отслабване след 1 година не е установена. В нашето проучване загубата на тегло, постигната през първите 6 месеца от проучването, след това се поддържа чрез компенсиращи ефекти от бързата загуба на тегло по време на повтарящи се нискокалорични диетични седмици и по-бавно възстановяване на теглото през 7-те седмици между нискокалоричните диети.

Смущаващият ефект от лекарствените промени по време на едногодишно проучване беше трудно да се избегне. Следвахме предварително определени протоколи за извършване на промени в диабета, хипертонията и липидните лекарства. Използвайки тези протоколи, лекарствата за диабет намаляват по-често в групата на комбинираната терапия и се увеличават по-често в групата на стандартната терапия. Това вероятно ни накара да подценим ефекта от загубата на тегло върху подобряването на контрола на диабета в групата на комбинираната терапия. Корекцията по един от двата метода за промени в лекарствата за диабет доведе до разлика в коригираните стойности на HbA1c между двете групи на 1 година от .01,0%.

Не беше възможно да се заслепят участниците в изследването или изследователите за интервенциите в проучването поради използването на нискокалорични диети и заместители на храненето само в една група. Субекти от двете лечебни групи в нашето проучване са наблюдавани на всеки 2 месеца. Освен това членовете на групата на комбинираната терапия са били посещавани за кратко посещение след всяка седмица с нискокалорична диета. Докато програмите за интензивен начин на живот могат да доведат до по-голяма загуба на тегло от тази, наблюдавана в нашата стандартна терапевтична група (7), такива програми отнемат много време и са скъпи и може да не са практични за широко приложение. Нашата интервенция за комбинирана терапия не беше толкова интензивна, че да бъде непрактична в амбулаторни условия. Интервенцията беше лесна за разбиране и изпълнение на субектите. Лицата, изложени на риск от хипогликемия по време на седмици с нискокалорична диета, бяха лесно идентифицирани и по време на седмицата на нискокалоричната диета бяха направени предварителни намаления на подходящи лекарства за диабет, след което субектите възобновиха обичайния си режим. Други проучвания показват възможността за прилагане на програма за отслабване в традиционни амбулаторни условия с използване на продукти, заместващи храненето (18,19).

Поради дизайна на нашата интервенция не беше възможно да се определи кой компонент на комбинираната терапия е най-важен при производството и поддържането на загуба на тегло. Предполага се, че и трите компонента (периодични нискокалорични диети, заместители на хранене и сибутрамин) са допринесли за загуба на тегло. Най-малко четири краткосрочни проучвания са оценили ефекта само на сибутрамин при затлъстели хора с диабет тип 2 (10,20–22). И четирите проучвания установиха, че сибутраминът води до по-голяма загуба на тегло от плацебо; обаче само в едно проучване се наблюдава значително подобрение на HbA1c (21).

Доказано е, че осигуряването на храна и структурираните планове за хранене улесняват по-голямата загуба на тегло, отколкото интервенциите, които осигуряват инструкции за калорични цели, упражнения и поведенческа терапия, но не осигуряват хранене или структурирани планове за хранене (23). Предлагат се няколко механизма за отчитане на тази разлика, включително по-редовни и по-добри модели на хранене, по-добър контрол на размера на порциите и по-голямо придържане към енергийните цели поради по-голяма точност в оценката на калориите (23). Независимо от това, в едногодишно проучване на хора с диабет тип 2 не се наблюдава значителна разлика в загуба на тегло или гликемия, когато интервенция с използване на течни заместители на хранене е сравнена с диета с ограничено потребление на енергия (24).

Връзката между загуба на тегло и подобрение на гликемията при пациенти с диабет тип 2 не е ясно определена. Ограничаването на калориите и загубата на тегло водят до бързо подобряване на гликемията, което се смекчава с течение на времето, дори когато загубата на тегло се поддържа (4,8,15). Възможните обяснения за това включват остри ефекти от ограничаването на калориите върху гликемията, които намаляват, тъй като приемът на калории се връща към изходното ниво, и объркващи ефекти от промените в лекарствата в проучвания, продължаващи повече от няколко седмици или месеци. Когато се опитахме да коригираме ефекта от промените в лекарствата за диабет, използвайки два различни подхода, ефектът от интервенцията от проучването за подобряване на контрола на диабета стана още по-силен. Малко проучвания са определили количествено ефекта от продължителната загуба на тегло върху гликемичния контрол (15). Въз основа на анализ на 25 субекта в нашето проучване, които не са имали промяна в лекарствата за диабет в продължение на 1 година, 5 кг (11 lb) или 5% загуба на тегло за една година ще доведе до намаляване с 0,4% на HbA1c. Това е скромно, но клинично значимо подобрение в контрола на диабета за интервенция за отслабване, което вероятно е постижимо от много хора с диабет тип 2.

В обобщение, хората с наднормено тегло или затлъстяване с диабет тип 2, рандомизирани на интервенция за отслабване, която комбинира периодични нискокалорични диети, ежедневни заместители на храненето и лекарството сибутрамин, постигат по-голямо намаляване на теглото, телесните мазнини и HbA1c на 1 година, отколкото подобен група субекти, получили стандартна програма за отслабване. Използваната интервенция беше проста и лесна за субектите за разбиране и изпълнение. Тези резултати показват, че програмите за отслабване, които постигат и поддържат дори умерени степени на загуба на тегло в продължение на поне 1 година, могат да имат клинично благоприятни ефекти за хората с наднормено тегло или затлъстяване с диабет тип 2.