Резюме

Разпространението на затлъстяването и свързаните с него съпътстващи заболявания продължава да нараства в САЩ и по света. Инсулиновата резистентност, повишеното възпаление и оксидативният стрес са основните патогенни механизми, свързани с свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания. Основните усилия за ограничаване на нарастващия прилив на затлъстяване, включително промени в начина на живот, лекарства срещу затлъстяване и хирургични интервенции, показаха минимален успех. Следователно въвеждането на нови методи за борба със затлъстяването, диабета и свързаните с него разстройства е крайно необходимо. Stevia rebaudiana, естествен, некалоричен подсладител генерира значителен интерес в научната общност поради своите ефекти върху хомеостазата на глюкозата, кръвното налягане и възпалението, всички известни последици от затлъстяването. В този преглед ние оценяваме ефектите на Stevia върху тези параметри при хора, както и върху животински модели, като подчертаваме потенциалната му роля като ефективна намеса за основните сърдечно-съдови рискови фактори, свързани със затлъстяването.

rebaudiana

Въведение

Пандемията от затлъстяване продължава да представлява голямо предизвикателство за общественото здраве в Съединените щати и по целия свят, което води до повишени нива на диабет, хипертония, сърдечно-съдови заболявания, обструктивна сънна апнея и рак, наред с други усложнения [1–8]. От 1960–2014 г. разпространението на затлъстяването в САЩ се е увеличило от 11% на 35% при мъжете и от 16% на 40% при жените [9], а разпространението на захарния диабет се е увеличило заедно с това, нараствайки от 1% до 7% от населението на САЩ. Днес 30,2 милиона души (12,2% от САЩ) имат захарен диабет, а 84,1 милиона (33,9% от САЩ) имат преддиабет [10]. През последните десетилетия изкуствените (нехранителни) подсладители се увеличиха като популярност като обещаващ начин за намаляване на калорийния прием, когато се използват за заместване на захароза (трапезна захар). Използването на изкуствени подсладители може да позволи консумация до 380 калории по-малко на ден [11]. Наличните в момента изкуствени подсладители като аспартам, захарин, сукралоза и ацесулфам имат възможни недостатъци, включително предполагаема асоциация с рак, отрицателен вкусов профил, повишен риск от метаболитен синдром и затлъстяване, промяна на чревната микробиота, увреждане на невротрансмитерите и отрицателни резултати от бременността [12 –18].

Поради възможните странични ефекти на изкуствените подсладители, стевиоловите гликозиди (Stevia) придобиха популярност като естествена алтернатива. Stevia rebaudiana bertoni е многогодишен храст от семейство астероидни, роден в Южна Бразилия и Северен Парагвай. Листата на растението съдържат дитерпенови стевиол гликозиди, най-разпространени от които са стевиозид и ребаудиозиди А и С, които са 250–300 пъти по-сладки от захарозата, [11,14,16,19–24], което позволява използването им като мощен подсладител. Търговските смеси от стевия се състоят от приблизително 80% стевиозид, 8% ребаудиозид А и 0,6% ребаудиозид С. При консумация на стевия гливизидите на стевиола се хидролизират до агликон стевиолин на дебелото черво от чревната микрофлора на човека, по-специално тези от семейството на бактероидните [25, 26]. Част от свободния стевиол се екскретира с изпражненията, докато част се абсорбира в кръвта и се метаболизира от черния дроб в стевиол глюкуронид, който се екскретира с урината [26,27].

Векове наред Stevia се използва от ендогенния народ на Южна Америка както за подслаждане, така и за медицински цели; и в продължение на много години е популярен подсладител в страните от Източна Азия, като понастоящем Япония консумира повече стевия от която и да е друга страна [20]. Stevia е одобрена наскоро за търговска употреба в САЩ (1995), Европейския съюз (2011) и Канада (2012). За разлика от изкуствените подсладители, няма съобщени отрицателни последици за здравето на Stevia като токсичност, тератогенност, мутагенност или канцерогенност. За разлика от тях, антихипергликемичните, антиоксидантните и антихипертензивните свойства на стевиозид са добре документирани, което предполага потенциална лекарствена употреба като допълнително лечение за няколко заболявания.

Антихипергликемични свойства

Установено е, че стевиозидите имат подобни антихипергликемични ефекти при хора. Проучване от 2004 г. на Gregersen et al. включени субекти с диабет тип 2 в сдвоено кръстосано проучване. На два пъти субектите получават стандартно тестово хранене от 412 kcal (1,725 ​​kJ) заедно с 1 g стевиозид или 1 g царевица (контрола) и серумна глюкоза, инсулин, глюкагон, глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозо-зависимите нива на инсулинотропния полипептид (GIP) бяха измервани на интервали от 30 минути, започвайки 30 минути преди проучването и завършвайки 240 минути след даване на тестовото хранене. Изследователите установяват, че 240 минути след прилагане на стевиозид, средните нива на глюкоза в кръвта след хранене са значително намалени в сравнение с контролите, разлика от 18%. Също така се наблюдава значително 40% увеличение на инсулиногенния индекс (AUCi, инсулин/AUCi, глюкоза), маркер на бета-клетъчната функция, при пациенти, приемащи стевиозид в сравнение с контролите. Изследователите не откриха значителни разлики в нивата на циркулиращия инсулин, глюкагон, GLP-1, GIP, триглицериди или свободни мастни киселини [21].

Изследователите свързват своите открития in vitro с профилактиката на диабета с in vivo проучвания върху див тип и TRPM5 нокаутирани (TRPM5 -/-) мишки. След като поставиха мишки на 20-седмична диета с високо съдържание на мазнини, те откриха, че мишките от див тип са защитени срещу развитието на диабет при едновременно приложение на 25 mg/kg/ден стевиозид. След 2-часово предизвикателство за глюкоза, мишките от див тип имат плазмени нива на глюкоза с пик от 300 mg/dl, докато мишките от див тип, лекувани със стевиозид, имат значително по-ниски плазмени нива на глюкоза, 220 mg/dl. За разлика от това, TRPM5 -/- мишките не виждат значителна разлика в средните нива на глюкоза след 20 седмици диета с високо съдържание на мазнини, независимо от лечението със 25 mg/kg/ден стевиозид. Взети заедно, тези данни илюстрират, че стевиогликозидите усилват медиирания от TRPM5 глюкозно-индуциран деполяризиращ ток в бета-клетките на панкреаса, повишава секрецията на инсулин и води до по-ниски дългосрочни нива на серумна глюкоза [28].

Авторите изследват механизма, чрез който стевиозидът увеличава транслокацията на Glut4 и установяват, че това се дължи на активиране на PI3K/Akt път, известна вътреклетъчна сигнална последователност, задействана, когато инсулинът се свързва с инсулиновите рецептори. Повишеното фосфорилиране на молекули по този път, IGF-1R, PI3K и Akt, когато се лекува или с инсулин, или със смеси от стевиозиди, показва общ път за сигнализиране за инсулин и стевиозид [30].

И накрая, бе установено също, че стевиогликозидите намаляват нивата на серумна глюкоза чрез подправяне на процеса на глюконеогенеза. Проучване от 2005 г. на Chen et al. демонстрира инхибиторния ефект на стевиозида върху активността на фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPCK), ограничаващ скоростта ензим, необходим за глюконеогенезата. Изследователите са прилагали стевиозид на мишки с диабет два пъти дневно в продължение на 15 дни в концентрации от 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg и 5,0 mg/kg; в края на 15-те дни те сравняват нивата на PEPCK иРНК и протеини с мишки с диабет, прилагащи физиологичен разтвор като контрола. Изследователите установяват, че средните нива както на PEPCK иРНК, така и на протеини са значително и зависими от дозата при пациенти, на които е даван стевиозид. За физиологичния физиологичен разтвор и нарастващите дози стевиозид от 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg и 5,0 mg/kg нивата на PEPCK иРНК са били 1,18, 0,81, 0,56 и 0,35, а нивата на PEPCK протеини са съответно 0,99, 0,75, 0,57 и 0,52. [31]. От тези данни изследователите заключават, че в допълнение към повишаването на инсулиновата секреция, стевиозидът предотвратява синтеза на нова глюкоза чрез инхибиране на експресията на гена PEPCK.

Противовъзпалителни и антиоксидантни свойства

За да се определи механизмът, чрез който стевиозидът надолу регулира нивата на възпалителния цитокин в мастната тъкан, изследователите изследват ефекта на стевиозид върху NF-kB пътя. NF-kB е транскрипционен фактор и повсеместен регулатор на имунните отговори. Обикновено се активира в отговор на стресори като инфекциозни патогени, UV увреждане и свободни радикали, той се активира прекомерно при много автоимунни заболявания и възпалителни състояния, включително затлъстяване. За измерване на активността на NF-kB, Wang et al. извършени вестерн-блотове за измерване на нива на фосфорилиран-IKKβ и фосфорилиран-IKBα, маркери за активиране на NF-kB пътя. Те откриха значително повишаване на регулацията на двата маркера в групата с високо съдържание на мазнини след 3 месеца и значително намалени нива в групата с високо съдържание на мазнини след месеца на приложение на стевиозид в сравнение с контролния вектор [34]. Взети заедно, данните от това проучване предполагат роля на стевията за намаляване на възпалителното състояние, свързано със затлъстяването и инсулиновата резистентност, поне отчасти чрез намаляване на активността на NF-kB пътя.

Защитни свойства срещу сърдечно-съдови заболявания

Множество клинични проучвания са изследвали предполагаемите антихипертензивни ефекти на съединенията на стевия. Chan et al. проектира многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, използващо 106 възрастни с лека до умерена хипертония (изходно диастолично кръвно налягане в диапазона от 95–110 mmHg), които иначе бяха здрави. Субектите са инструктирани да приемат капсули, съдържащи 250 mg стевиозид или плацебо три пъти дневно и са проследявани ежемесечно в продължение на 1 година. Изследователите установяват, че само след 3 месеца средното систолично кръвно налягане намалява значително от 166,5 mmHg до 152,6 mmHg, а средното диастолично кръвно налягане намалява значително от 102,1 mmHg до 90,3 mmHg. Тези промени в кръвното налягане се запазват по време на едногодишния период на изследване. За разлика от това, няма значителни промени в контролната група, при която систоличното и диастоличното кръвно налягане намаляват съответно от 166,0 mmHg на 164,8 mmHg и 104,7 mmHg до 103,8 mmHg, съответно [46].

Подобни резултати са наблюдавани в двугодишно многоцентрово, двойно-сляпо плацебо контролирано проучване, проведено от Hsieh et al., Което изследва пациенти с първична хипертония. Пациентите, всички от които са имали кръвно налягане 140–159/90–99 mmHg на изходно ниво, са получавали 500 mg стевиозид на прах или плацебо три пъти дневно и са наблюдавани месечно в продължение на 24 месеца. Лекуваните със стевиозид имат значително намаление на кръвното налягане: средното систолично кръвно налягане намалява от 150 mmHg на 140 mmHg, а средното диастолично кръвно налягане намалява от 95 mmHg на 89 mmHg. За разлика от това, групата на плацебо е имала незначителни промени: средното систолично кръвно налягане се е повишило от 149 mmHg на 150 mmHg и средното диастолично кръвно налягане е намаляло от 96 mmHg на 95 mmHg [47].

Специфичният механизъм, по който стевиозидът причинява вазорелаксация, е изследван от Lee et al. в тяхното проучване от 2001г. Изследователите инкубират аортни пръстени, свити от вазопресин или фенилефрин, в среда, съдържаща стевиозид със или без калций. В средата, съдържаща Ca 2+, стевиозид 10–5 M отпуска свитите аортни пръстени с 54,9 ± 6,5%, докато в средата без Ca 2+ не се наблюдава вазорелаксация. В съдържащата Ca 2+ среда, присъствието на стевиозид намалява значително вътреклетъчната концентрация на калций от 339,6 ± 18,4 на 102,2 ± 13,2 nM и от 651,0 ± 13,4 до 229,5 ± 19,2 nM, когато вазоконстрикцията се индуцира съответно от вазопресин или фенилефрин. . Обратно, в среда без Ca 2+, концентрацията на вътреклетъчен калций не се променя от 428,8 ± 47,7 nM в присъствието на стевиозид. Знаейки, че вазопресинът предизвиква вазоконстрикция чрез увеличаване на притока на калций в клетките, изследователите заключават, че стевиозидът предизвиква вазорелаксация чрез инхибиране на притока на калций в клетките от извънклетъчното пространство [48].

За разлика от проучванията, включващи пациенти с хипертония, данните, включващи нормотоници, не показват ефекти на стевия върху кръвното налягане. Изследване от 2008 г. на Maki et al. не са открили значителни разлики в систолното или диастоличното кръвно налягане след 4 седмици приложение на ребаудиозид А 1000 mg/kg/ден при здрави индивиди с нормално или ниско нормално кръвно налягане (систолно кръвно налягане Ashamalla M, Youssef I, Yacoub M, Jayarangaiah A Gupta N, et al. (2018) Затлъстяване, диабет и стомашно-чревно злокачествено заболяване: Ролята на метформин и друга антидиабетна терапия. Glob J Obes Diabetes Metab Syndr 5: 8–14. [PMC безплатна статия] [PubMed] [Google Scholar ]