Субекти

Резюме

Връзката между непропорционалните нива на афро-американци на диабета, затлъстяването и дефицита на витамин D може да бъде маркирана от С-пептида като индикатор за секреция на инсулин. Предполагаме, че добавянето на витамин D ще увеличи С-пептида, маркер на секрецията на инсулин. По време на 3 зими от 2007-2010 г. 328 здрави афро-американци (средна възраст 51 години), живеещи в Бостън, Масачузетс, бяха рандомизирани в двойно сляпо проучване с 4 рамена за 3 месеца плацебо, 1000, 2000 или 4000 IU на витамин D3. Разликите в C-пептида на гладно между изходното ниво и 3 месеца са -0,44 ng/mL за тези, получаващи плацебо, -0,10 ng/mL за тези, които получават 1000 IU/d, 0 ng/mL за тези, получаващи 2000 IU/d, 1,24 ng/mL за тези, които получават 4000 IU/d (C-пептидът се увеличава с 0,42 ng/mL за всяка допълнителна 1000 IU/d витамин D3, р

витамин

Въведение

Дисрегулирането на медиираните от инсулина метаболитни пътища се очертава като основен механизъм, чрез който дефицитът на витамин D, диабетът и затлъстяването могат да бъдат свързани. Недостигът на витамин D се свързва с инсулинова резистентност 1,2 и дисфункция на бета-клетките на панкреаса. Активността на витамин D увеличава освобождаването на инсулин [фаза 1] и секрецията на инсулин [фаза 2] от бета клетки на панкреатичните островчета (бета клетки) инвитро и при животни с дефицит на витамин D 3. С-пептидният хормон е индикатор за секреция на инсулин 4. С-пептидът, свързващ протеин с инсулин, се отстранява, когато инсулинът се отделя и секретира в първата и втората фаза на секреция на инсулин 5 .

Оптималната хомеостаза на витамин D може да бъде от съществено значение както за секрецията, така и за действието на инсулина, две основни характеристики в патогенезата на инсулиновата резистентност и диабета 6. Афро-американците изпитват непропорционално високо разпространение на дефицит на витамин D и повишен риск от диабет 7. В това допълнително проучване на афро-американците с наднормено тегло и затлъстяване предполагаме, че добавянето на витамин D ще увеличи C-пептида на гладно, маркер на секрецията на инсулин.

Материали и методи

Това е проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване на перорален холекалциферол (витамин D3) в афро-американско население в общността (ClinicalTrials.gov NCT00585637). Основната цел беше да се изследва ефектът от ежедневната добавка (плацебо, 1000 международни единици (IU), 2000 IU и 4000 IU) на витамин D3 върху плазмените концентрации 25 (OH) D. Вторична цел беше да се оцени ефектът от ежедневното добавяне на витамин D3 върху концентрациите на С-пептид. Това проучване се фокусира върху афро-американците, тъй като афро-американците имат по-висок процент на дефицит на витамин D в сравнение с белите 8 или африканците 9. Участниците получавали ежедневно перорално добавяне през ранната зима (ноември или декември) в продължение на 3 месеца (завършено през февруари или март). Всички капсули съдържат 200 mg калций под формата на калциев карбонат. Пациентите са проследявани на 3 месеца и 6 месеца.

Лечение

Участниците бяха разпределени в четири групи, състоящи се от плацебо, 1000 IU/ден, 2000 IU/ден или 4000 IU/ден витамин D3 в продължение на три месеца в съотношение 1: 1: 1: 1, като се използва блок рандомизация, стратифицирана по възраст, пол и месец за записване (допълнителна фигура 1). ИТМ не е бил включен в съвпадение на рандомизацията. Статистиците от проучванията генерират последователността на случайното разпределение и субектите са записани от асистенти. Всички капсули също съдържат 200 mg калций, допълнени като калциев карбонат (Pharmavite LLC, Mission Hill, CA). Включен е калций, тъй като предишни проучвания показват, че афро-американците имат нисък прием на калций 10. Всички капсули бяха неразличими и както участниците, така и изследователският персонал бяха заслепени за назначение на лечение. Изследваните лекарства са започнати в началото на зимата (ноември или декември) и са приемани перорално веднъж дневно в продължение на 3 месеца (завършено през февруари или март) калция> 2,62 mmol/L (10,5 mg/dL) е незабавно прекратено от проучването и първичната помощ лекар е бил уведомен.).

Измерване на 25 (OH) D и C-пептидни концентрации

Плазмени проби се събират в евакуирана епруветка отгоре с лавандула, която съдържа течен EDTA в началото, 3 и 6 месеца за определяне на 25 (OH) D. Анализите се извършват в една партида с помощта на радиоимуноанализ (DiaSorin Inc) в лабораторията на Брус Холис (Медицински университет в Южна Каролина, Чарлстън, Южна Каролина). Маскираните проби за контрол на качеството бяха разпръснати и целият лабораторен персонал беше ослепен. Средната CV на анализа е 9%. Бяха събрани проби от плазмен С-пептид на гладно. В лабораторията на Nader Rifai (Бостънска детска болница, Бостън, Масачузетс) C-пептидът е измерен чрез конкурентна електрохимилуминесцентна имуноанализа на автоанализатора Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) с коефициент на вариация 3%.

С-пептидът на гладно корелира добре както с C-пептида, стимулиран на гладно, така и с глюкагон, със стойности на корелация съответно 0.78 и 0.77 11. Основните крайни точки на проучването са промени в С-пептида от изходно ниво до 3-месечно проследяване (след добавяне).

Набиране и рандомизиране

Участниците в Проучване за превенция на отворените врати за здраве (ODH), превенция на колоректален рак (CRC) в 12 обществени жилищни общности в столичния район на Бостън и общински организации 12, бяха поканени да участват, ако са на възраст между 30 и 80 години, разбира се писмено и говорили английски, идентифицирали се като чернокожи 13,14,15 и имали разрешение от лекарите си от първичната помощ. Записани са общо 328 лица. Участниците бяха наети за 3 зими от 2007-2010 г. Критериите за изключване включват бременност, бъбречно заболяване, съществуващи нарушения на паращитовидната жлеза, щитовидната жлеза или калциевия метаболизъм, саркоидоза, изискване за блокери на калциевите канали, диабет тип I и активни злокачествени заболявания (различни от немеланомния рак на кожата).

Безопасност и съответствие

Участниците бяха допълнително помолени да попълнят въпросници на изходно ниво, 3 и 6 месеца, които разглеждаха хранителното поведение и начина на живот, социално-икономическите и демографските фактори заедно с употребата на лекарства. Допълнителни подробности за учебните процедури са представени другаде 16. Не е събрана информация за лекарства за диабет или диабет тип 2.

Статистически анализ

Мощност

За С-пептида се изисква минимална оценка на размера на пробата от 84 субекта на рамо, за да се получи 80% мощност за откриване на 0,5 разлика в средната стойност. Статистическата мощност за това проучване се базира на 80 субекта на рамо. Използвайки двустранен t-тест при концентрация на значимост 0,05, минималната откриваема разлика в 25 (OH) D между лечебните рамена е съответно 5,3 и 6,2 ng/ml с мощност 80% и 90%. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие. Проектът беше одобрен от Институционалните съвети за преглед на Харвардското училище за обществено здраве и Института за рака Dana-Farber. Всички процедури бяха спазени в съответствие с институционалните насоки.

Резултати

Базови характеристики

Изходните характеристики на участниците са отчетени в таблица 1. Приблизително 50% от пациентите са били със затлъстяване и около 75% с наднормено тегло. Сред 328 участници средната концентрация на 25 (OH) D на изходно ниво е 15,3 ng/ml и не се различава значително между раменете на лечение (P = 0.63) (Таблица 1). Тримесечното проследяване завърши при 288 участници (86%).

Основни анализи

За всяка допълнителна приета 1000 IU/d витамин D3, C-пептидът на гладно е значително увеличен с 0.42 ng/mL (p Таблица 2 Ефект от добавките на витамин D върху C-пептида (ng/mL) на 3 месеца и 6 месеца.

Проучихме промяната в С-пептида на 3 до 6 месеца. След липса на добавки с витамин D в продължение на 3 месеца, разликата в концентрациите на С-пептид между 3 месеца и 6 месеца не показва значителна промяна в C-пептида на единица промяна в единица в 25 (OH) D (p = 0,17). (Таблица 2). От месец 3 до месец 6 с всички 3 дози, комбинирани в сравнение с плацебо, С-пептидът намалява с -0,79 ng/ml (p = 0,02) в периода без добавяне на витамин D. На 1000 IU/d спиране на приема на холекалциферол, 6-месечният С-пептид намалява с -0,30 ng/ml (p = 0,003). (Таблица 2).

Стратифициран от изходен С-пептид

Концентрацията на С-пептид се увеличава в зависимост от изходната концентрация на С-пептид. (Таблица 3) За лекуваните групи, плацебо и витамин D 1000 IU/d или 2000 IU/d, има значителна отрицателна корелация (корелация: -0,6 до -0,8, p Таблица 3 Ефект от добавянето на витамин D върху С-пептида ( ng/mL) на 3 месеца и 6 месеца, стратифицирани от изходния С-пептид.

Стратифициран от изходно ниво 25 (OH) D

Повторихме нашия първичен анализ след стратифициране по изходна плазма 25 (OH) D ( 20 ng/mL). Степента на асоцииране за всяка допълнителна 1000 IU/d витамин D3 върху С-пептида е по-голяма сред онези, чиято изходна плазма 25 (OH) D е > 20 ng/mL (увеличение от 0.60 ng/mL; p> 0.0001), отколкото сред тези, чиято изходна плазма 25 (OH) D е била 17. Добавките с витамин D бяха прекратени при 4-те участници с лека хиперкалциемия на 1 месец. Няма епизоди на нефролитиаза 17 .

Дискусия

С-пептидният хормон е индикатор за секреция на инсулин 4. Тъй като секрецията на инсулин и инсулиновата резистентност имат положителна корелация при диабет тип 2, поне в ранните и средните стадии на заболяването, С-пептидът позитивно корелира с инсулиновата резистентност 23,24. Афро-американците са склонни да имат лош статус на витамин D 25 и повишен риск от диабет тип 2. Това може да е от клинично значение, тъй като корекцията на хроничния дефицит на витамин D може да осигури безопасен и ефективен подход за намаляване на риска от усложнения на T2D и T2D и би била съвместима с други клинични препоръки, включително загуба на тегло и повишена физическа активност.

Бета-клетъчната недостатъчност е ключова за развитието и прогресирането на T2D 29. Той предшества и предсказва появата и прогресирането на диабета 30. Това проучване хвърля светлина върху това как добавките с витамин D могат да повлияят на естествената история на бета-клетъчна недостатъчност чрез секреция на С-пептид, която се освобождава в първата и втората фази на повишаване на серумните концентрации на инсулин след предизвикателство за глюкоза от бета-клетките на панкреаса 31 . По-дългият му полуживот, бъбречен клирънс и еквимоларно освобождаване правят С-пептида добър прокси за оценка на инсулиновата секреция 31. В това проучване по-високите изходни концентрации на С-пептид са свързани с по-голямо увеличение на С-пептида след добавяне на витамин D. Тъй като това проучване не съдържа мерки за инсулинова резистентност, не знаем дали по-високите нива на С-пептид са благоприятни или вредни. Ако има бета-клетъчна дисфункция, ниският С-пептид може да отразява по-голямо увреждане на бета-клетъчната функция от високия С-пептид. Освен това времето от последното хранене може да допринесе за концентрациите на С-пептид и ние нямаме точното време от последното хранене, за да оценим влиянието на времето на хранене върху концентрациите на С-пептида. Концентрацията на С-пептид може да бъде по-висока поради скорошно хранене 32 .

Тъй като рецепторът за витамин D (VDR), както и други части на регулаторната система за витамин D присъстват при високи концентрации в бета-клетката на панкреаса, сигнализирането за витамин D може да играе ключова роля в бета-клетката 3. Дефицитът на витамин D компрометира in vivo и инвитро секреция на инсулин, докато добавките с витамин D подобряват и двете. В неотдавнашен мета-анализ на рандомизирани контролни проучвания, разглеждащи ефекта от добавянето на витамин D върху гликемичните резултати и инцидентния диабет, е установено умерено, но значително намаляване на глюкозата на гладно в групата за лечение с витамин D в сравнение с плацебо. Освен това, инсулиновата резистентност, оценена чрез HOMA-IR или концентрациите на инсулин/С-пептид на гладно, също са леко намалени при лечение с витамин D, но няма ефект върху концентрациите на С-пептид 33. Друг неотдавнашен мета-анализ не показа ефект на добавките с витамин D върху инсулиновата резистентност, оценена чрез HOMA-IR или секрецията на инсулин, но анализът включва пациенти с диабет, преддиабет и недиабетни пациенти. Анализът е ограничен от хетерогенността на включените опити 34. И двата анализа не оценяват констатациите по раса/етническа принадлежност.

Предишната ни работа показа, че добавките с витамин D намаляват кръвното налягане 35. Доказано е потискане на локалния ренин ангиотензин (RAS) от калцитриол и може да запази бета-клетъчната функция на панкреаса 36. По този начин витамин D може да повлияе на растежа и диференциацията на бета-клетките 37 .

Силните страни на това проучване включват двойно заслепения, рандомизиран дизайн при недостатъчно проучена популация, използването на многократни дози витамин D за определяне на наличието или отсъствието на прагов ефект на добавките на витамин D върху концентрациите на С-пептид, продължителността на 3 месеца от проучването, използването на добавки с витамин D през зимните месеци, за да се ограничи смущаването от излагането на слънце и измерването на С-пептида в множество времеви точки.

В заключение, дефицитът на витамин D може да увеличи риска от диабет тип 2. Данните от настоящото проучване показват, че витамин D увеличава секрецията на инсулин при афро-американците, както и при други етнически групи. Необходими са по-големи и по-дълги интервенционни проучвания, за да се определят напълно дългосрочните ефекти на натрупването на витамин D върху секрецията на С-пептид и хомеостазата на глюкозата в тази група.

Допълнителна информация

Как да цитирам тази статия: Чандлър, P. D. и др. Ефекти от добавката на витамин D върху концентрациите на С-пептид и 25-хидроксивитамин D на 3 и 6 месеца. Sci. Представител. 5, 10411; doi: 10.1038/srep10411 (2015).