Катедри по хематология

Катедри по хематология

Отделения по хематология

Отделения по хематология

Акушерство, Лечебска кралска лазарета, Лестър, Великобритания

Отделения по хематология

Отделения по хематология

Отделения по хематология

Отделения по хематология

Отделения по хематология

Акушерство, Лечебска кралска лазарета, Лестър, Великобритания

Отделения по хематология

Обобщение

Венозната тромбоза е сериозна заплаха за жените по време на бременност. Това е водещата причина за майчината смърт във Великобритания и е свързана със значителна заболеваемост, като до 50% от жените развиват посттромботичен синдром, свързан с остатъчна болка и/или подуване на крака и бъдещ риск от язви. Има добри доказателства за значителния ефект на фолатното състояние върху риска от венозна тромбоза. Това възниква поради редица механизми, включително поддържане на биологични метилирания, необходими за генната регулация (Lucock, 2000) и ефекта върху хомоцистеина (Jacques и др, 1996). Тъй като много жени приемат добавки с фолиева киселина в началото на бременността за профилактика на дефекти на нервната тръба (Medical Research Council; MRC Vitamin Study Group, 1991), това ни даде възможност да проучим дали лечението с фолиева киселина влияе и върху състоянието на коагулация при бременност и следователно, евентуално тромботичен риск.

Използвахме тромбеластография (TEG ®), която осигурява глобална оценка на хемостазата чрез измерване на вискоеластичните свойства на пълната кръв, тъй като тя се индуцира да се съсирва в среда с ниско срязване. Тестът е лесен за изпълнение и дава резултат в рамките на 30 минути. Традиционно се използва за оценка на риска от кървене в условията на чернодробна трансплантация (Kang и др, 1985) и сърдечна хирургия (Speiss и др, 1987), но напоследък се обръща внимание на ролята на TEG ® при оценката на хиперкоагулируемите състояния и управлението на коагулационните дефекти по време на бременност (Orlikowski и др, 1996; Шарма и др, 1997a; Венкер и др, 1999). Тъй като хеморагията и тромбозата са водещи причини за смърт при бременни жени, този фенотипичен начин на анализ може да се окаже от особена стойност в акушерската обстановка. Показани са хиперкоагулируеми параметри на TEG ® при нормална бременност (Steer & Krantz, 1993; Wong и др, 1995; Шарма и др, 1997b), с нормализиране на параметрите със средно 6 седмици след раждането (Maybury и др, 2003).

Използвайки TEG ®, проведохме проспективно наблюдателно проучване на бременни жени, за да определим дали добавките с фолиева киселина могат да бъдат от полза за намаляване на хиперкоагулацията и следователно, вероятно венозен тромботичен риск.

Методи

Кохорта за изучаване

Одобрението беше получено от местната комисия по етика на научните изследвания. Шестстотин жени, избрани на случаен принцип, бяха помолени да участват в проучването, когато присъстваха в Лечебския кралски лазарет за първото им сканиране. Тези, които дават информирано съгласие, са помолени да попълнят прост въпросник за определяне на добавките с фолиева киселина по време на бременността. Това се определя или от фолиева киселина, или от мултивитаминни добавки.

Тромбеластография

Едновременно с рутинните антенатални кръвни изследвания бяха взети допълнително 3 ml натриево-цитрирана пълноценна кръв (за анализ на TEG ®) и транспортирани до лабораторията от стаята за флеботомия в рамките на 30 минути след венепункцията. Анализът на TEG ® се извършва, като се използва търговски наличен Thrombelastograph ® (Haemoscope Corp., Niles, IL, USA). Цитрирана цяла кръв (0,04 ml) и калциев хлорид (20 μl от 0,2 mol/l) се поставят във въртяща се кювета, затоплена до 37 ° C. Буталото е окачено в пробата и въртеливото движение се прехвърля върху буталото като фибринови нишки, образувани между стената на кюветата и буталото. Електронно устройство позволи записването на характеристиките (Фиг. 1).

състоянието

TEG ® дава данни, които характеризират образуването и прибирането на съсиреци. R означава времето за начално образуване на фибрин и може да бъде намалено при хиперкоагулируеми условия (вж. фиг. 1). The К време и α ъгълът представлява динамиката на образуване на съсиреци и се влияят както от наличието на фибриноген, който определя скоростта на натрупване на съсирек, така и в по-малка степен от тромбоцитите. Максимална амплитуда (MA), К време и α ъгълът е корелиран поради взаимодействието между фибриногена и тромбоцитите, които заедно образуват фибрин-тромбоцитна връзка, за да се получи окончателният съсирек. Индексът на коагулация (CI) е линеен индекс от R, К, MA и α ъгъл, който осигурява глобален поглед върху коагулацията на пациента. Нормалният диапазон на CI е между -3 и +3, като стойността е по-малка от -3, което показва хипокоагулация и стойност, по-голяма от +3, показваща хиперкоагулация (Haemoscope Corporation, 1999-2001, 2001).

Цялата лабораторна работа беше извършена в изследователска лаборатория, свързана с акредитирана лаборатория по клинична патология (CPA), която участва в Националната схема за външна оценка на качеството и Европейската съгласувана дейност по осигуряване на качеството на тромбозата. Резултатите от целия анализ на TEG ® са неизвестни за акушер-гинеколога или клинициста, който се грижи за пациента.

Статистически анализ

Изградени са хистограми и нормални Q-Q графики, за да се определи дали параметрите TEG ® са нормално разпределени. Вероятностите за хи-квадрат бяха приложени към връзките между номиналните данни и тТестове, използвани за сравняване на параметрите на TEG ® при пациенти, приемащи фолиева киселина, в сравнение с тези, които не са. P

Резултати

Кохорта за изучаване

Налични са пълни данни, включително TEG анализ и прием на фолиева киселина за 588 жени. Жените бяха от мултиетнически произход и бяха във възрастови граници 16–43 години. Кръвните проби са взети при средна бременност 13,6 седмици (SD: 3,8, диапазон: 6–38 седмици). От 588 изследвани жени, 439 (74,7%) са приемали фолиева киселина, а 149 (25,3%) не. Няма значителни разлики в клиничните характеристики между двете групи (Таблица I) или в измерванията на Hb и средния клетъчен обем (MCV). По време на проучването не е имало епизоди на тромбоза при никоя от жените.

Характерни жени, приемащи добавки с фолиева киселина (н = 439) Жени, които не приемат добавки (н = 149)
Възраст (години) 28 (6) 28 (6)
Бели хора (%)* 398 (91) 126 (85)
Пушене (%) ** 100 (23) 44 (30)
Диабет/хипертония (%) 0 2
Известен FH на VTE (%) 19 (4) 6 (4)
Известна тромбофилия (н) 2 1
Предишна тромбоза (н) 1 0
Средна бременност (седмици) 13 13
  • *P = 0,16; **P = 0 · 06.
  • FH на VTE, фамилна анамнеза за венозна тромбоемболия.

Тромбеластография

Всички параметри на TEG ® се доближават до нормално разпределение и всички параметри показват хипокоагулация при пациенти, които са приемали фолиева киселина по време на бременност, в сравнение с тези, които не са. УО (P 2 = 0,47; P = 0 · 493). Тридесет жени бяха хомозиготни за MTHFR. Хомозиготността не е свързана с промени в нито един от параметрите на TEG.

Фолиева киселина Число Средно SD SEM тТестова значимост (двустранна) Средна разлика 95% доверителен интервал на средната разлика Долна Горна
R Не 149 12 · 83 2 · 95 0 · 24 −0 · 64 0 52 −0 · 18 −0 · 73 0 · 37
Да 439 13 · 01 2 · 94 0 · 14
К Не 149 3 · 13 1 · 25 0 · 10 −0 · 90 0 · 37 −0 · 10 −0 · 32 0 · 12
Да 439 3 · 23 1 · 15 0.05
αЪгъл Не 149 54 · 7 9 · 11 0 75 1 52 0 · 13 1 · 22 −0 · 36 2 · 81
Да 439 53 · 5 8 · 31 0 · 40
Магистър Не 149 62 · 1 5 · 27 0 43 3 · 54 0 0001 1 80 0 · 80 2 · 79
Да 439 60 · 3 5 · 38 0 · 26
CI Не 149 0 · 85 1 · 03 0 · 08 3 · 09 0 · 002 0 · 31 0 · 11 0,50
Да 439 0 · 54 1 · 05 0.05
  • Всички стойности са кавирани до два знака след десетичната запетая.
  • R, времето за начално образуване на фибрин; К време на образуване на съсирек; α ъгъл, динамиката на образуване на съсиреци; MA, максимална амплитуда; CI, индекс на коагулация; SD, стандартно отклонение; SEM, стандартна грешка на средната стойност.

Пушене

Няма разлика в средните параметри на TEG ® при пушачи в сравнение с непушачите.

Дискусия

Това беше голямо наблюдателно проучване, показващо, че бременните жени, приемащи фолиева киселина, са значително по-малко хиперкоагулируеми от тези, които не приемат добавки. Мащабът на ефекта е около една трета от този, наблюдаван между бременни и небременни индивиди (Sharma и др, 1997b; Гортън и др, 2000) и предполага, че може да има полза от продължаването на фолиевата киселина по време на бременността, особено при жени, които са изложени на висок риск от развитие на венозна тромбоза.

Основният недостатък на нашето проучване е, че то е наблюдателно, разчитаме на самооценяване на състоянието на фолиева киселина, вместо на измерване на нивата на фолиева киселина и пациентите не са рандомизирани за лечение с фолиева киселина. Съмняваме се обаче, че разликата, която се вижда, се дължи на объркващ фактор, тъй като характеристиките на пациента са сходни в двете групи. Въпреки това са необходими допълнителни рандомизирани плацебо контролирани проучвания за изследване на ефектите на фолиевата киселина върху параметрите на ТЕГ и риска от тромбоза, преди нашите открития да могат да се считат за окончателни.

Тромбеластографията е глобална мярка за хемостаза. MA изразява максималната еластичност на съсирека. Той представлява комбинирания принос на фибриноген и тромбоцити и е една от основните TEG променливи, които показват хиперкоагулируемо състояние. Повишаване на МА е показано при редица състояния, включително рак на гърдата и колоректалната жлеза (Francis и др, 1994), следоперативни състояния (Gibbs и др, 1994) и жени с повтарящ се спонтанен аборт (Rai и др, 2003).

В момента дози от 5 mg дневно се използват за лечение на пациенти с дефицит на фолиева киселина или за хиперхомоцистеинемия. Синтетичният фолат се превръща в биологично активен метилфолат по време на абсорбцията. Изследванията показват, че този процес на абсорбция и трансформация е наситен в дози от 400 μg (Кели и др, 1997), което предполага, че по-високи дози от вече използваните при бременност не биха донесли по-голяма полза.

Понастоящем се препоръчват добавки с фолиева киселина по време на бременност, за да се предотвратят дефекти на нервната тръба (MRC Vitamin Study Group, 1991). Това проучване предполага благоприятен ефект от дългосрочното лечение за намаляване на хиперкоагулацията.

Необходими са големи многоцентрови проучвания, за да се определи дали това се превръща в намален клиничен риск от венозна тромбоза.

Благодарности

Авторите искат да благодарят на Euroking и г-жа Fran Gill за тяхното съдействие при събирането на данни. Няма конфликт на интереси.