Катедра по биохимия, Медицинско училище Yong Loo Lin, Национален университет в Сингапур (NUS), Сингапур

терапевтичен

Кореспонденция

Б. Халиуел, Център за науките за живота, Национален университет в Сингапур, 28 Medical Drive, # 04‐19A, Сингапур 117456, Сингапур

Факс: +65 6775 2207

Тел: +65 6516 3247

Катедра по биохимия, Медицинско училище Yong Loo Lin, Национален университет в Сингапур (NUS), Сингапур

Национален университет в Сингапур, Висше училище за интегративни науки и инженерство, Сингапур, Сингапур

Катедра по биохимия, Медицинско училище Yong Loo Lin, Национален университет в Сингапур (NUS), Сингапур

Кореспонденция

Б. Халиуел, Център за науките за живота, Национален университет в Сингапур, 28 Medical Drive, # 04‐19A, Сингапур 117456, Сингапур

Факс: +65 6775 2207

Тел: +65 6516 3247

Катедра по биохимия, Медицинско училище Yong Loo Lin, Национален университет в Сингапур (NUS), Сингапур

Национален университет в Сингапур Висше училище за интегративни науки и инженерство, Сингапур, Сингапур

Резюме

Ерготионеинът е тиол/тионова молекула, синтезирана само от някои гъбички и бактерии. Независимо от това, той явно се поема от диетата от хора и други животни чрез транспортер, OCTN1, и се натрупва до високи нива в определени тъкани. Ерготионеинът не се метаболизира бързо или не се екскретира с урината и присъства в много, ако не във всички човешки тъкани и телесни течности. Ерготионеинът има мощни антиоксидантни и цитопротективни свойства инвитро и има доказателства, че тялото може да го концентрира в местата на увреждане на тъканите чрез повишаване на нивата на OCTN1. Намалени нива на ерготионеин в кръвта и/или плазмата са наблюдавани при някои заболявания, което предполага, че дефицитът може да има отношение към началото или прогресията на заболяването. Този кратък преглед изследва възможните роли на ерготионеин в човешкото здраве и болести.

Съкращения

Ар, амилоиден бета пептид

ХБН, хронично бъбречно заболяване

ET, ерготионеин

GSH, редуциран глутатион

OCTN1, транспортер на органични катиони (нов тип ‐ 1)

RNS, реактивни азотни видове

ROS, реактивни кислородни видове

Антиоксидантният парадокс

Ерготионеин, естествен „антиоксидант“?

Сортове гъби Ерготионеин (mg на 100 g сухо тегло) Плодове и зеленчуци Ergothioneine (mg на kg сухо тегло)
Манатарка (Cepes) 181.24 Чесън 34,60
Крал Стрида 54.17 Японски водорасли 2.34
Буна Шимеджи 43.26 Пащърнак 2.23
Шиитаке 35,35 киви 1.99
Еноки 34,64 Лук 1.13
Уилоу 29.68 Райска ябълка 1.52
Абалон 32.47 Нар 1.3
Бял Шимеджи 19.75 Маракуя 1.22
Портобело 19.09 Дуриан 1.09
Бял бутон 15.44 Броколи 0,38
Кафяв бутон 10.41 Кейл 0,22
Черна гъбичка 9.42 Домат 0,20
Майтаке 2.02 Джинджифил 0,17
Дървено ухо 0,64 Ориз LOQ
Бяла гъба 0,58
Ядки, боб и подправки Ерготионеин (mg на kg сухо тегло) Мляко и соеви продукти Ergothioneine (mg на kg сухо тегло)
Лист от босилек 4.92 Темпе 201.13
Бразилски орех 4.45 Соево зърно 3.71
Ядка от гинко 3.98 Соево мляко 2.31
Кимион 2.60 Прясно мляко (средно 4 сорта) 0,25
Пипер 2.57 гръцко кисело мляко LOQ
Фасул 2.09
Шам фъстък 1.90 * Сортове аспержи
Бадем 1.87 Аспержи (Малайзия) 0,57
Овес 1.84 Аспержи (Тайланд) 10.24
Ядка макадамия 1,65 Аспержи (Мексико) 163,25
Сладък боб 1.33 Бели аспержи 18.20
Корен от женшен 0,69

„Адаптивен“ антиоксидант?

Ерготионеин в тъкани, извънклетъчни течности и клетъчна култура

Ерготионеинът може да се натрупва до високи нива в някои човешки и животински тъкани, включително червените кръвни клетки (с базални нива на

220 μ m в човешка и миши цяла кръв, съответно, и милимоларни нива, отчетени в червените кръвни клетки [52, 53]), черния дроб и далака (с базални нива на

350 μmol · g -1 тъкан и

100 μmol · g -1 тъкан в миши черен дроб и далак, съответно) [22, 31-33]. Неотдавнашното ни проучване [33] демонстрира, че когато ЕТ се прилага орално на мишки, той се натрупва бързо в черния дроб и кръвните клетки, но също така попада в повечето (или може би във всички) други тъкани, включително мозъка, сърцето, белите дробове, бъбреците, далака и окото. Тъй като животинските серуми се използват често в среди за клетъчни култури, ET дори присъства в клетъчните култури. Променливите нива на ЕТ в различни партиди и източници на серуми могат да бъдат възможен фактор в изследванията на клетъчните култури [50], като се има предвид склонността на клетъчната култура да причинява оксидативен стрес [20, 54, 55] .

Когато ЕТ се прилага на хора, нивата на ЕТ в плазмата и пълноценната кръв са значително повишени и, което е интересно, продължават да се увеличават в пълната кръв до 4 седмици след прекратяване на приложението [32]. Нещо повече, екскретираните нива (в урината) са изключително ниски, което показва запаленото задържане на ЕТ от организма [32]. Ние (хартия в процес на подготовка) установихме, че ЕТ присъства в редица други човешки извънклетъчни течности и секрети като цереброспинална течност (с нива около 250 n m) и водна хума на окото (с нива в обхвата с високи μ m). Съобщава се, че животинските течности съдържат особено високи нива на ЕТ, като ранните проучвания показват, че нивата на ЕТ в семенната плазма на глиганите са около шест пъти по-високи от нивата на ЕТ в кръвта, а при някои животни ЕТ е преобладаващият тиол/тион в семенната плазма, далеч надхвърлящи нивата на GSH [56-58]. Данните за хората се очакват с интерес.

Ерготионеин и оста майка-бебе

Като допълнителна илюстрация на широкото разпространение на ЕТ и вероятно на съществеността на това съединение при хората (както се предполага от присъствието на транспортер, който изглежда до голяма степен специфичен за ЕТ [30]), наскоро идентифицирахме наличието на ЕТ в човешката гърда мляко (с концентрации на ЕТ в диапазона от 5 до 150 nm; хартия в подготовка). ЕТ може да се намери и в кравето и козето мляко (със средни концентрации

9 n m, съответно) и набор от храни за кърмачета (със средна концентрация

9 n m). Последното не е неочаквано, тъй като адаптираните млека обикновено се основават на мляко на прах. В действителност се съобщава, че урината и мозъкът на новородените бебета съдържат ET [59, 60]. Това предполага, че ЕТ може да премине през плацентата в бебето (вероятно чрез OCTN1, за който е известно, че присъства в плацентата [61, 62]) и/или че ЕТ се абсорбира от майчиното мляко чрез OCTN1 в червата на бебето. Освен това ЕТ е открит в околоплодната течност, при овцете [63]. Проучванията разкриват, че нивата на експресия на mRNA на OCTN1 в култивирани човешки епителни клетки на млечната жлеза са повишени повече от шест пъти по време на лактацията, спрямо нелактиращите млечни епителни клетки [64]. Ако това се случи в непокътнатата гърда, това предполага, че това е механизъм за доставяне на ЕТ на бебето, от което следва, че ЕТ е важен за бебето. Необходима е обаче още работа, за да се установи това in vivo.

Ерготионеин като потенциално лечение на заболявания

Няколко проучвания са идентифицирали намалени нива на ЕТ в определени тъкани спрямо контролите, при субекти с различни заболявания (прегледани в [22, 50], вижте също разделите по-долу). Това предполага потенциални интервенции с прилаган ЕТ за повишаване на нивата едновременно като терапевтично и евентуално превантивно средство. Проучвания върху животни и хора не са открили токсичност или неблагоприятни ефекти, свързани с приложението на ET, дори при високи дози, а наскоро ET (Tetrahedron, Париж, Франция) е получил одобрение от Европейския орган за безопасност на храните в Европейския съюз и е общопризнат като безопасна от Администрацията по храните и лекарствата в САЩ (GRAS известие 734) [65] като добавка. Следователно възможните полезни ефекти от добавките с ЕТ за коригиране на тези ниски нива си заслужават допълнително проучване.

Невродегенеративни заболявания

Гама от инвитро и in vivo проучвания са показали невропротективните способности на ЕТ. Допълнение с ET-зависими от дозата защитени клетки на феохромоцитом на плъх срещу индуцирана от β-амилоид (Ар) апоптотична смърт [66] и намалено невронно увреждане, причинено от директно инжектиране на Ар в хипокампуса на мишки [67]. Нашите собствени проучвания (хартия в процес на подготовка) показват, че ЕТ може да зависи от дозата удължаване на живота на трансгена Caenorhabditis elegans модел на болестта на Алцхаймер [68], чрез намаляване на Aβ-олигомерното натоварване. Други in vivo проучвания също така демонстрират, че ЕТ намалява оксидативния стрес и предотвратява когнитивните дефицити в индуциран от D-галактоза миши модел на деменция [69], предпазва от нИндуцирана от метил-D-аспартат цитотоксичност при неврони на ретината на плъхове [70] и индуцирана от цисплатин невронална повреда при мишки [71] .

Установено е, че при хората плазмените нива на ЕТ са значително намалени при пациенти с леко когнитивно увреждане [72] и болест на Паркинсон [73] в сравнение с контролите, съобразени с възрастта. Това може да се случи по множество механизми, разбира се, като промени в диетата и/или активността на транспортера на OCTN1. Диетичният ЕТ преминава през кръвно-мозъчната бариера, тъй като може да бъде измерен в проби от човешка цереброспинална течност и мозъци след смъртта (нашите непубликувани данни; вижте също [59]) и лесно навлиза в мозъка, когато се прилага на мишки [33]. Японско проучване [74] установи връзка между увеличения прием на гъби (един от най-важните хранителни източници на ЕТ [27-29]; Таблица 1) и по-ниската честота на деменция. Известно е обаче, че гъбите съдържат широк спектър от евентуално биоактивни съединения, които биха могли да обяснят това наблюдение. Следователно са необходими директни проучвания (плацебо контролирани, двойнослепи интервенционни проучвания), за да се изследва дали приложението на ЕТ ще има благоприятни ефекти при невродегенеративни нарушения.

Нарушения на очите

Ранните проучвания демонстрират, че значителни нива на ЕТ се откриват в окото [75], където се препоръчва да се предпази от хронично излагане на ROS поради високото кислородно напрежение (роговицата е изложена на 21% кислород), UV излагане и висока метаболитна активност [76]. Очната повърхност, състояща се от слой слъзна течност, роговицата и водната течност, образува първата линия на защита срещу окислително увреждане [1, 77]. Наскоро идентифицирахме значителни нива на ЕТ в проби от човешка сълза и воден хумор (

Съответно 28 μ m; хартия в подготовка) и ние демонстрирахме, че ET лесно се натрупва в окото, когато мишките се хранят с ET [33]. Следователно е интересно, че някои по-ранни проучвания разкриват, че значително по-ниски нива на ЕТ в лещата и роговицата се откриват при лица с катаракта; нивата продължават да намаляват с нарастване на тежестта на образуването на катаракта [78, 79]. Друго проучване установи, че лечението с ЕТ осигурява умерена защита срещу индуцирано от глюкокортикоиди образуване на катаракта при пилета [80]. Оттогава не са предприети допълнителни проучвания за проследяване на това. Ако обаче нивата на ET в сълзотворните течности корелират с нивата в лещата и водната течност, това може да осигури неинвазивно средство за измерване на нивата на ET на очите и по този начин да установи риска от развитие на очни нарушения. Тъй като патологията на основните очни заболявания включва окислително увреждане [1, 77, 81], възможните защитни ефекти на ЕТ изглежда заслужават по-нататъшно изследване при различни очни заболявания на човека.

Сърдечно-съдови заболявания

Известно е, че миокардната исхемия - реперфузионните наранявания генерират и се влошават от прекомерно образуване на ROS/RNS, което води до оксидативно увреждане на миоцитите [1, 82, 83]. Това предполага потенциални ползи от антиоксидантите като кардиопротектори [1, 82, 83]. Ранни проучвания от Ардуини и др. [84] предполага, че един от механизмите, чрез които ЕТ може да защити сърцето, е противодействието на окисляването на миоглобина от ROS/RNS до цитотоксичния ферил миоглобин, което може да бъде критично събитие при увреждане на миоцитите по време на сърдечна исхемия-реперфузия. Способността на ET да прочиства ROS/RNS и хелатни йони на преходни метали също може да бъде от значение [1, 82, 83]. Тъй като администрираният ЕТ лесно се натрупва в кръвта [32] и навлиза в сърцето (поне при мишки [33]), може да бъде полезно терапевтично.

Исхемията - реперфузионно увреждане не е явление, ограничено до сърцето; може да се появи в почти всички органи, включително мозъка, черния дроб, кожата, червата, мускулите и бъбреците [1, 82]. Всъщност проучванията върху животни показват, че добавките с ЕТ могат да защитят няколко тъкани, включително черния дроб [85], червата [86] и белия дроб (след чревна исхемия-реперфузия [87]), от нараняване на исхемия-реперфузия. Обратно, премахването на ЕТ чрез избиване на гена, кодиращ транспортера при мишки, изглежда ги предразполага към повече наранявания след нараняване на исхемия-реперфузия [44]. Следователно ЕТ може да има терапевтичен потенциал при тези различни исхемични увреждания.

Бъбречни заболявания, диабет и рак

Скорошно проучване описва как ЕТ играе роля при хронично бъбречно заболяване (ХБН); нокаут на гена, кодиращ OCTN1 (който предотвратява поглъщането на ET) в миши модел на това състояние, влошена бъбречна фиброза [88]. В съответствие с важността на това за хората, пациентите с ХБН имат по-ниски нива на ЕТ в кръвта [88]. В действителност, ХБН е добре известно, че включва повишено окислително увреждане [1, 89] и ЕТ може да помогне за намаляването му чрез натрупване в бъбреците (Фиг. 2). Друга неотдавнашна статия предполага, че ЕТ може да бъде полезна при лечението или предотвратяването на прееклампсия [51], състояние, при което оксидативното увреждане също е замесено като играещо значителна патологична роля [1, 51] .

Диабетът и диабетните усложнения са тясно свързани с повишен оксидативен и гликативен стрес, отчасти поради прооксидантния ефект на хипергликемията [1, 90] . Инвитро, ET е наблюдаван за защита на ендотелните и плъховите клетки на феохромоцитома (PC12) срещу уврежданията, причинени от високи нива на глюкоза [91, 92], а добавянето на диабетични бременни плъхове с ET намалява появата на ембрионални малформации [93]. По-ранни проучвания твърдят, че нивата на ЕТ в кръвта са повишени при диабет [94, 95], което ако наистина случаят (проучванията вероятно трябва да се повторят, като се използват съвременни методологии за количествено определяне на ЕТ) може да бъде вторичен отговор на повишаването на оксидативния стрес (Фиг. 2). Обратно, прилагането на агента алоксан (който уврежда β-клетките на панкреаса, за да създаде състояние на диабет [1]) на зайци временно понижава нивата на ЕТ в кръвта [96] .

Изследването на базата данни на Atlas за геномен рак за диференциална експресия на mRNA на OCTN1 разкри значителни разлики при някои видове рак по отношение на контролите. По-специално, значително повишени нива на mRNA на OCTN1 са наблюдавани при рак на щитовидната жлеза, черния дроб и хранопровода (нашите непубликувани данни). Въпреки това, малко се знае за причината за тези промени в mRNA на OCTN1 и как те влияят на нивата на ET. Ако наистина някои видове рак натрупват ЕТ, за да се предпазят, може би срещу химиотерапия (за чиито ефекти е известно, че включват оксидативен стрес [1, 6]), тогава терапевтичните възможности идват на ум, като изчерпване на ЕТ и/или блокиране на транспортера.

Заключение и възможни предупреждения

Друг въпрос е механизмът, чрез който ЕТ може да защити клетките и тъканите. От свойствата на тази молекула инвитро, антиоксидантните ефекти изглеждат вероятни. Възможно е обаче да съществуват други защитни механизми [99, 100] и е необходима повече работа за тяхното изясняване.

Благодарности

Авторите благодарят на Националния съвет за медицински изследвания (номер на безвъзмездната помощ: NMRC/1264/2010/082/12) и Столетната професия на Тан Чин Туан за финансовата подкрепа. Авторите също така искат да благодарят на Tetrahedron (Париж, Франция) за предоставянето на чисти стандарти за ерготиоин и плацебо, използвани в нашите проучвания, Националната университетска здравна система, Проучването на израстването в Сингапур към здравословни резултати (GUSTO) и Сингапурския изследователски институт за очи (SERI) ) за осигуряване на човешка кърма и очни проби, съответно, както и д-р Ивон Тей, Институт за наука за рак в Сингапур за диференциалния анализ на slc22a4 (OCTN1) израз в Атласа на генома на рака.

Авторски приноси

BH предостави първоначалната рамка и написа по-голямата част от рецензията. IKC съдейства за написването и преразглеждането на Прегледа. IKC и RMYT предоставят експериментални данни, използвани в прегледа.