Фамилна хипофосфатемия

NORD благодари на Thomas O. Carpenter, доктор по медицина, детска ендокринология, Медицински факултет на Йейлския университет, за съдействието при изготвянето на този доклад.

nord

Синоними на фамилна хипофосфатемия

  • наследствена хипофосфатемия от тип I (HPDR I)
  • наследствена хипофосфатемия тип II (HPDR II)
  • хипофосфатемичен D-устойчив рахит I
  • хипофосфатемичен D-устойчив рахит II
  • фосфатен диабет
  • Х-свързана хипофосфатемия
  • XLH
  • Х-свързан рахит, устойчив на витамин D

Подразделения на фамилна хипофосфатемия

  • автозомно доминиращ хипофосфатемичен рахит (ADHR)
  • автозомно-рецесивен хипофосфатемичен рахит
  • Х-свързан хипофосфатемичен рахит

Генерална дискусия

Фамилната хипофосфатемия е термин, който описва група от редки наследствени заболявания, характеризиращи се с нарушена консервация на фосфати в бъбреците и в някои случаи, променен метаболизъм на витамин D. За разлика от това, други форми на хипофосфатемия могат да се дължат на недостатъчно диетично снабдяване с фосфат или лошото му усвояване от червата. Хроничната хипофосфатемия в резултат на тези увреждания може да доведе до рахит, детско костно заболяване с характерни деформации на носа на краката, аномалии на растежната плоча и прогресивно омекотяване на костта, наричано остеомалация. При децата скоростта на растеж може да бъде нарушена, което често води до нисък ръст. При възрастни плаката за растеж не присъства, така че остеомалацията е очевидният костен проблем. Фамилната хипофосфатемия най-често се наследява по Х-свързан доминиращ начин, но се срещат автозомно доминиращи и рецесивни форми на фамилна хипофосфатемия.

Признаци и симптоми

Признаците и симптомите на фамилната хипофосфатемия варират значително и обикновено се забелязват за първи път на около осемнадесет месечна възраст. Децата често се представят с прогресивни деформации на носа или коляното и/или нисък ръст. Болката в костите често се развива, когато детето активно се занимава с физически дейности. Възрастните могат да се оплакват от болка, свързана с остеомалация, склонност към фрактури, артрит или болка, дължаща се на излишната минерализация на сухожилията на мястото на мускулните прикрепвания.

Кърмачетата могат да имат необичайно висока, тясна глава (долихоцефалия), относително увеличение на измерението отпред назад (скафоцефалия) или необичайно ранно сливане на черепните кости (краниосиностоза). Малките деца могат да имат ненормална разходка (походка) поради ненормално наведени крака (genu varus). При някои пациенти коленете са свити навътре, така че да са твърде близо един до друг (почукайте колене или genu valgum). Деформации на тазобедрената става, при които бедрената кост ъгли към центъра на тялото (coxa vara). Засегнатите индивиди често достигат по-нисък ръст за възрастни, отколкото би се очаквало иначе. При възрастни възрастни може да настъпи стесняване на гръбначния стълб (спинална стеноза) и ненормално странично изкривяване на гръбначния стълб (сколиоза).

Симптоми като слабост и периодични мускулни крампи също могат да се появят, въпреки че това не е обичайна находка в детска възраст. Случаите на фамилна хипофосфатемия могат да варират от лека до тежка. Някои индивиди може да нямат забележими симптоми, докато други може да са белязани от болка и/или скованост на гърба, бедрата и раменете, евентуално ограничаващи подвижността. В по-късна възраст, калцирането на сухожилията и връзките и развитието на костни шпори или костни издатини могат допълнително да ограничат подвижността и да причинят болка.

При лица с фамилна хипофосфатемия могат да се развият зъбни проблеми като кариес и абсцеси или късно поникване на зъбите. По-рядко засегнатите лица развиват дефекти на емайла и повишена честота на кариеси (кариес). При някои засегнати лица може да присъства и слухово увреждане поради малформация на вътрешните уши (сензоневрална загуба на слуха).

Причини

При повечето индивиди фамилната хипофосфатемия се наследява по Х-свързан доминиращ начин, но вариантните форми могат да бъдат наследени по автозомно доминиращ или рецесивен начин.

За разлика от повечето Х-свързани нарушения, които са рецесивни, засягащи предимно мъже (при които е засегната единствената Х хромозома), Х-свързани доминантни нарушения се срещат и при хетерозиготни жени (само с една засегната Х хромозома и една нормална Х хромозома).

Х-свързаната хипофосфатемия (XLH) се причинява от промяна (мутация) в гена PHEX, разположен в X хромозомата, което води до вариант тип PHEX протеин. Протеинът PHEX е член на ензимно семейство протеини, но не е съвсем ясно каква е клетъчната функция на PHEX. Костните клетки, които експресират PHEX, също секретират важен хормон, наречен FGF23, който се произвежда в увеличени количества, когато PHEX протеинът загуби своята функция, както се случва в XLH. Доказано е, че този фактор действа върху бъбреците, за да доведе до прекомерно отделяне на фосфат с урината. Механизмът, чрез който повишените нива на FGF23 се появяват в условията на PHEX дисфункция също не е разбран.

По подобен начин, автозомно доминиращият хипофосфатемичен рахит (ADHR) може да бъде причинен от специфични мутации на гена FGF23 (растежен фактор на фибробластите 23), разположен върху хромозома 12. Тези промени водят до вариант тип протеин FGF23, който се задържа за по-дълъг от нормалния период от време в тялото и може да доведе до повишени нива на FGF23 в кръвта.

При фамилната хипофосфатемия симптомите се появяват, поне отчасти, поради нарушена способност на бъбреците да задържат фосфат. Ако нивата на фосфат в кръвта станат необичайно ниски, костната минерализация се нарушава, като по този начин отслабва костите и води до остеомалация и преклонени кости.

Очевидна е втора бъбречна аномалия при XLH и ADHR: нарушено активиране на витамин D. Активното образуване на витамин D е необходимо, за да поддържа тялото нормално боравене с калция, друг важен минерал, важен за костите. И двете тези аномалии на бъбречната функция, тази на запазването на фосфатите и на активирането на витамин D, се медиират от високите нива на циркулиращия FGF23.

Засегнати популации

XLH засяга както мъжете, така и жените. В някои семейства е наблюдавано анекдотично, че жените могат да имат по-малко тежки характеристики на заболяването, отколкото мъжете. Въпреки това, като цяло има толкова голяма разлика в степента на тежест, че не е ясно, че това винаги е така. Най-широко цитираното изчислено разпространение на XLH е едно на 20 000 индивида. XLH е най-често срещаната форма на наследствен рахит в САЩ. Свързаните с тях разстройства, ADHR и ARHR, се срещат далеч по-рядко.

Индуцираната от тумор остеомалация (TIO) е придобито хипофосфатемично разстройство, което може да имитира наследствените хипофосфатемични разстройства поради произтичащото повишаване на нивата на FGF23, които се появяват. TIO туморите обикновено са малки, но необичайно произвеждат излишни количества фосфатно разхищаващо вещество (обикновено FGF23). TIO е важно да се разпознае, тъй като може да бъде излекуван изцяло чрез отстраняване на тумора. Всички горепосочени форми на хипофосфатемия имат общи клинични характеристики, свързани с излишъка на циркулиращи нива на FGF23.

Свързани нарушения

Симптомите на следните нарушения могат да имат някои общи черти с фамилната хипофосфатемия, но се различават от типичната картина, описана по-горе. Сравненията могат да бъдат полезни за диференциална диагноза.

Рахит може да възникне поради недостиг на витамин D, което от своя страна намалява наличието на диетичен калций в организма. Калцият е важен минерал за образуването на нормална костна тъкан. Недостигът на витамин D може да възникне по всяко време от живота и може да се лекува с витамин D. В ранна детска възраст или детството факторите, които допринасят обикновено са хранителни, понякога в комбинация с липса на излагане на слънчева светлина. Синдромите на малабсорбция, при които червата не усвояват адекватно хранителните вещества от храните, също могат да бъдат фактор. Основните симптоми на този тип рахит включват наведени крака, болки в костите или нежност, безпокойство и бавен растеж. Това разстройство се среща в Съединените щати, но е най-често в други области на света. Недостигът на калций също може да бъде фактор, допринасящ за развитието на хранителния рахит. Остеомалацията при възрастни може също да възникне от подобни хранителни дефицити.

Наследственият хипофосфатемичен рахит с хиперкалциурия (HHRH) е рядко костно заболяване, характеризиращо се със симптоми, свързани с хипофосфатемичен рахит, включително мускулна слабост, нисък ръст, скелетни деформации и костна болка. Нарушението се наследява по автозомно-рецесивен модел. Може да има тенденция бъбреците да развиват калцификати или дори бъбречни камъни. За разлика от XLH, разстройството не се дължи на повишаване на нивата на FGF23, а загуба на функция в специфичен транспортен протеин в бъбреците (NaPIIc), който действа за задържане на фосфат. HHRH трябва да се третира по различен начин от XLH, тъй като той няма аномалии на витамин D, присъстващи в медиираните от FGF23 форми на хипофосфатемия.

Недостигът на витамин D-1α хидроксилаза (дефицит на псевдовитамин D или зависим от витамин D рахит, тип I) обикновено се характеризира с по-тежки промени в скелета и слабост от тези при фамилната хипофосфатемия. Това разстройство се причинява от абнормен метаболизъм на витамин D и се наследява по автозомно-рецесивен модел. Този вид рахит може да бъде очевиден дори в по-ранни възрасти, отколкото се случва при фамилна хипофосфатемия. Нивата на калций в кръвта обикновено се намаляват при лица със зависим от витамин D рахит, въпреки че нивата на фосфатите могат да бъдат нормални или леко намалени. Може да се появят периодични мускулни крампи. Допълнителните симптоми могат да включват мускулна слабост, наведени крака, зъбни аномалии, гърчове и аномалии на гръбначния стълб и таза. Наследствената резистентност към витамин D (зависим от витамин D рахит, тип II) може да се прояви по идентичен начин. Това е рядко автозомно-рецесивно разстройство, причинено от мутации на важен протеин в организма, наречен рецептор за витамин D (VDR), който е необходим за правилната работа на витамин D.

Синдромът на Fanconi се характеризира с бъбречна дисфункция и костни аномалии, подобни на тези при фамилната хипофосфатемия. В допълнение към фосфатите могат да възникнат излишни бъбречни загуби на различни вещества. Те включват аминокиселини (бикарбонат), глюкоза, калий и пикочна киселина. Това разстройство може да бъде придобито или генетично и да последва автозомно-рецесивно наследяване. Костните симптоми включват рахит при деца и омекотяване на костите (остеомалация) при възрастни. Синдромът на Фанкони може да бъде свързан с различни наследствени метаболитни нарушения като цистиноза, синдром на Лоу, тирозинемия, наследствена непоносимост към фруктоза, болест на Уилсън или галактоземия.

Стандартни терапии

Лечение
Конвенционалното лечение на XLH от 1982 г. включва използване на орални фосфатни соли и активирани форми на витамин D, като калцитриол, дадени в режим на многократно дневно дозиране. Важни са и симптоматичните и поддържащи мерки. Обичайният режим на приемане на лекарства трябва да бъде внимателно наблюдаван, за да се предотврати излишното ниво на калций в кръвта или урината. Подходът не лекува напълно разстройството. Съединенията на витамин D помагат за фосфатния баланс, а също така помагат за предотвратяване на усложненията от твърде много секреция на паратиреоиден хормон (PTH). Фосфатът подобрява заздравяването на костите, но също така не лекува напълно болестта.

Лечението на засегнатите лица с тази комбинация от витамин D и фосфат може да доведе до няколко странични ефекти, включително отлагане на калций в бъбреците (нефрокалциноза), излишни нива на калций в кръвта (хиперкалциемия) и излишни нива на калций в урината (хиперкалциурия ).

Съвсем наскоро, през 2018 г., бурозумаб (Crysvita), антитяло, което инхибира активността на FGF23, беше одобрено от FDA за лечение на възрастни и деца на възраст над 1 година с Х-свързана хипофосфатемия. За деца бурозумаб се прилага чрез подкожна инжекция на всеки 2 седмици, докато възрастните се дозират на всеки 4 седмици. (Crysvita се произвежда от Ultragenyx Pharmaceutical Inc.).

Покриването на зъбите с уплътнители се препоръчва като превантивна мярка за спонтанни абсцеси, свързани с фамилна хипофосфатемия.

Препоръчва се генетично консултиране за засегнатите лица и техните семейства.

Изследователски терапии

Информацията за текущите клинични изпитвания се публикува в Интернет на адрес www.clinicaltrials.gov. Всички проучвания, получаващи държавно финансиране от САЩ, и някои от тях, подкрепяни от частна индустрия, са публикувани на този правителствен уебсайт.

За информация относно клиничните изпитвания, провеждани в клиничния център на NIH в Bethesda, MD, свържете се с Службата за набиране на пациенти на NIH:

Безплатен: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Имейл: [имейл защитен]

За информация относно клинични изпитвания, спонсорирани от частни източници, се свържете с:
www.centerwatch.com

За информация относно клиничните изпитвания, проведени в Европа, се свържете с:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Организации-членки на NORD

  • XLH Network Inc.
    • 911 Central Ave., # 161
    • Олбани, Ню Йорк 12206
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.xlhnetwork.org

Други организации

  • Информационен център за генетични и редки болести (GARD)
    • Пощенска кутия 8126
    • Гейтерсбърг, MD 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Безплатен: (888) 205-2311
    • Уебсайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Март на Dimes
    • 1550 Crystal Dr, Suite 1300
    • Арлингтън, Вирджиния 22202 САЩ
    • Телефон: (888) 663-4637
    • Уебсайт: http://www.marchofdimes.org
  • NIH/Национален институт по диабет, храносмилателни и бъбречни заболявания
    • Служба за комуникации и обществена връзка
    • Bldg 31, Rm 9A06
    • Bethesda, MD 20892-2560
    • Телефон: (301) 496-3583
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www2.niddk.nih.gov/

Препратки

УЧЕБНИЦИ
Holm IA, et al. Семейна хипофосфатемия и свързани с нея разстройства. В: Детска кост; Биология и болести. Glorieux FH, et al., Eds. Сан Диего, Калифорния: Academic Press. 2003. 603-31.

СТАТИИ ЗА ЧАСИ
Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, Padidela R, Van’t Hoff W, Mao M, Chen CY, Skrinar A, Kakkis E, San Martin J, Portale AA. Терапия с буросумаб при деца с Х-свързана хипофосфатемия. N Engl J Med. 2018; 378 (21): 1987-1998.

Insogna KL, Briot K, Imel, EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, Weber T, Pitukcheewanont P, Cheong HI, Jan de Beur S, Imanishi Y, Ito N, Lachmann RH, Tanaka H, ​​Perwad F, Zhang L, Chen CY, Theodore-Oklota C, Mealiffe M, San Martin J, Carpenter TO. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, фаза 3 проучване, оценяващо ефикасността на бурозумаб, анти-FGF23 антитяло, при възрастни с X свързана хипофосфатемия: първичен анализ на 24-та седмица J Bone Miner Res. 2018; 33: 1383-1393.

Bergwitz C, Jüppner H. FGF23 и синдроми на абнормно боравене с бъбречен фосфат. Adv Exp Med Biol. 2012; 728: 41-64.

Gattineni J, Baum M. Генетични нарушения на фосфатната регулация. Педиатър Нефрол. 2012; 27 (9): 1477-87.

Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. Ръководство на клиницист за Х-свързана хипофосфатемия. J Bone Min Res. 2011; 26: 1381-1388.

Pettifor JM. Какво е новото при хипофосфатемичния рахит? Eur J Педиатър. 2008; 167 (5): 493-9.

Bielesz B, et al. Загуба на бъбречен фосфат при наследствени и придобити нарушения на костната минерализация. Костен. 2004; 35 (6): 1229-39.

Rowe PS. Изкривените пътища на FGF23, MEPE и PHEX. Критични отзиви в устната биология и медицина. 2004; 15 (5): 264-81.

Ян де Беур SM, магистър Левин. Молекулярна патогенеза на хипофосфатемичния рахит. J Clin Endocrin. & Metabl. 2002; 87 (6): 2467-73.

DiMeglio LA. Econs MJ. Хипофосфатемичен рахит. Отзиви в ендокринни и метаболитни нарушения. 2001; 2 (2): 165-73.

Garg RK, et al., Хипофосфатемичен рахит: лесен за диагностициране, труден за лечение. Индийски J педиатър. 1999; 66: 849-57.

Goodman JR, et al., Зъбни проблеми, свързани с хипофосфатемичен рахит, устойчив на витамин D. Int J Paediatr Dent. 1998; 8: 19-28.

ИНТЕРНЕТ

Дърводелец TO. Първични нарушения на метаболизма на фосфатите. 2018 октомври 23. В: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., Редактори. Ендотекст [Интернет]. Саут Дартмут (Масачузетс): MDText.com, Inc .; 2000-. Достъпно от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279172/ Достъп до 4 юни 2019 г.

McKusick VA., Изд. Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Балтимор. Доктор по медицина: Университетът Джон Хопкинс; Достъпно на: http://omim.org/entry/307800 Номер на запис: 307800; Последна актуализация: 3/3/2017. Достъп до 4 юни 2019 г.

McKusick VA., Изд. Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Балтимор. Доктор по медицина: Университетът Джон Хопкинс; Достъпно на http://omim.org/entry/193100?search=193100&highlight=193100 Входен номер: 193100; Последна актуализация: 10/4/10. Достъп до 5 юни 2019 г.

McKusick VA., Изд. Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Балтимор. Доктор по медицина: Университетът Джон Хопкинс; Достъпно на http://omim.org/entry/241520?search=241520&highlight=241520 Входен номер: 241520; Последна актуализация: 24.05.2016 г. Достъп до 5 юни 2019 г.

McKusick VA., Изд. Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Балтимор. Доктор по медицина: Университетът Джон Хопкинс; Достъпно на http://omim.org/entry/241530?search=241530&highlight=241530 Номер на запис: 241530; Последна актуализация: 20.02.15. Достъп до 5 юни 2019 г.

Години на публикуване

Информацията в базата данни за редки болести на NORD е само за образователни цели и не е предназначена да замести съвета на лекар или друг квалифициран медицински специалист.

Съдържанието на уебсайта и базите данни на Националната организация за редки заболявания (NORD) е защитено с авторски права и не може да бъде възпроизвеждано, копирано, изтегляно или разпространявано по какъвто и да е начин за търговски или обществени цели, без предварително писмено разрешение и одобрение от NORD . Физическите лица могат да отпечатат едно хартиено копие на отделна болест за лична употреба, при условие че съдържанието е немодифицирано и включва авторските права на NORD.

Национална организация за редки заболявания (NORD)
55 Kenosia Ave, Danbury CT 06810 • (203)744-0100