1 еврейска здравна система North Shore-Long Island, Отдел по алергия и имунология, 865 Северна Bouelvard Suite 101, Great Neck, NY 11021, САЩ

затлъстели

Резюме

Астмата е хетерогенно разстройство, което може да бъде класифицирано в няколко различни фенотипа. Последните клъстерни анализи установиха фенотип „затлъстяване с астма“, който се характеризира със късно начало, преобладаване на жените и липса на атопия. Освен това затлъстяването сред астматиците с ранно начало очевидно съществува и засилва клиничното представяне. Наблюдателни проучвания показват, че астмата сред затлъстелите има клинично представяне, което е по-тежко, по-трудно за контролиране и не отговаря толкова на стандартните терапевтични процедури. Докато проучванията за отслабване показват подобрение на резултатите от астма, трябва да се извършат допълнителни проучвания. Настоящите познания за съществуването на два фенотипа на затлъстяването-астма (астма с ранна и късна проява) трябва да насърчават изследователите да изучават тези субекти поотделно, тъй като точно тъй като те имат отделни презентации, техният курс, реакция към терапии и стратегии за отслабване могат да бъдат различно също.

1. Въведение

Мащабни епидемиологични данни показват, че затлъстяването увеличава разпространението на астмата [2], както и риска от инцидентна астма [3–6]. Голяма част от астматиците са или с наднормено тегло, или със затлъстяване. Данните от NHANES за 2000–2004 г. показват, че приблизително 30% от възрастните астматици са с наднормено тегло и още 30% са със затлъстяване [7], с подобно разпространение сред детските астматици [8]. По-нови данни от клинични проучвания показват, че 50% от астматиците са със затлъстяване (лична комуникация, Ан Диксън). Освен това редица проучвания показват, че затлъстяването влияе върху тежестта на астмата [9], контрола [9, 10] и лекарствения отговор [11–14]. Този преглед ще обсъди клиничните измерения на фенотипа „астма-затлъстяване“ и също така дали самият фенотип „астма-затлъстяване“ е хетерогенен.

2. Клъстерни анализи

Клъстерният анализ от Програмата за изследване на тежка астма идентифицира по подобен начин група затлъстели, предимно жени, астматици в късна възраст. Подобно на анализа на Haldar, тези хора са по-малко склонни да бъдат атопични. Въпреки леко намалената белодробна функция на изходното ниво, тези пациенти обикновено се нуждаят от по-интензивни медицински режими, включително по-висока честота на ежедневна системна употреба на стероиди, по-голямо използване на здравните грижи и имат високо ниво на изразяване на симптомите, което изглежда не е пропорционално на тяхната степен на обструкция на дихателните пътища. Освен това при post hoc анализ серумните нива на IgE са най-ниските, а еозинофилите и неутрофилите в храчките са най-високи в този затлъстяващ астматичен клъстер [17].

3. Ранно начало срещу късно настъпила астма сред затлъстелите

Независимо от това, затлъстяването съществува при нарастваща популация от деца и юноши, които са развили астма с „ранно начало“. Holguin et al. разгледа въпроса как затлъстяването може да повлияе на представянето на астма в зависимост от възрастта на астмата, за разлика от идентифицираните в клъстерните анализи от Haldar et al. и Moore et al. Както сред астматиците с ранно, така и с късно начало, по-голяма част от хората със затлъстяване/с наднормено тегло са приемали контролни лекарства в сравнение с техните слаби колеги. Астматиците със затлъстяване с ранно и късно начало също са имали по-продължителни респираторни симптоми и по-ниско качество на живот в сравнение със слабите си колеги. В допълнение, с увеличаване на ИТМ, намалените FEV1 и FVC и по-голямата обструкция на дихателните пътища са налице само в групата с ранно начало. Астматиците със затлъстяване с ранно начало са имали повече заболеваемост от астма и по-голямо използване на здравни грижи във всички оценени категории (OCS конуси, посещение на ED, прием в болница, прием в интензивно отделение, механична вентилация и диагностика на пневмония) в сравнение със слабите колеги. Астматиците със затлъстяване със закъснение са имали по-често само посещения на спешна медицинска помощ и интензивно отделение в сравнение със слабите колеги [18].

При сравняване на астматиците със затлъстяване/наднормено тегло въз основа на възрастта на началото, групата с ранно начало е по-млада, има по-голям дял от мъжете и повече обструкция на дихателните пътища, обръщане на FEV1, свръхчувствителност на дихателните пътища и по-високи серумни нива на IgE (последните два параметъра са тествани в подгрупа ). По отношение на заболеваемостта, в сравнение с групата с късно начало, астматиците с ранно начало са имали тенденция към повече стероидни стеснения и приемът в интензивното отделение е достигнал статистическа значимост. Освен това те установиха, че астматиците с ранно начало натрупват тегло с по-висока скорост след диагностицирането на астма, отколкото при астматиците с късно начало [18].

Въпреки по-ранните клъстерни анализи, които идентифицират фенотипа с астма-затлъстяване с късна поява, и повечето проучвания, показващи, че астмата при затлъстяване има по-тежко представяне, в литературата има съобщения за хетерогенни ефекти на затлъстяването за контрол на астмата. Следователно Sutherland et al. извърши клъстерен анализ на проспективно проучване на персистиращи астматици и откри четири уникални клъстера пациенти с астма. Като се има предвид, че средният ИТМ на изследваната популация е 29,9, средният ИТМ на два клъстера е спаднал в диапазона с наднормено тегло, докато този на два е спаднал в диапазона на затлъстяването. Ранната възраст на астмата се характеризира с по-тежката група със затлъстяване с по-голяма хиперреактивност на дихателните пътища, възпаление (както е посочено от FeNO), експресия на симптомите и субоптимален контрол на астмата, получени чрез ICS. В противен случай и двете групи с наднормено тегло са с подобно увреждане на белодробната функция, атопия, адипокини и маркери на системно възпаление [19]. Въпреки че не се занимава с появата на възрастта на астмата, Lang et al., Стигат до заключението, че затлъстяването има по-голям вреден ефект върху белодробната функция на децата и юношите в сравнение с възрастните [20].

4. Тежест и контрол на затлъстяването и астмата

5. Затлъстяване и физиология на дихателните пътища при астма

6. Затлъстяване и възпаление на дихателните пътища при астма

Редица проучвания показват, че възпалението на дихателните пътища, свързано с астма, свързана със затлъстяването, не е типичното еозинофилно възпаление, наблюдавано при атопична астма с ранно начало. Напротив, редица проучвания показват, че ИТМ и/или обиколката на талията е обратно свързана с еозинофилия на храчките [24], FeNO [36], неинвазивен маркер на еозинофилно възпаление или и двете [37]. Междувременно други проучвания, които може да са разгледали хетерогенна група затлъстели астматици, не отбелязват никаква връзка между затлъстяването и еозинофилите на храчките [38] или FeNO [39]. Тези наблюдения подкрепят констатациите от клъстерните анализи, описани по-горе, които идентифицират късно възникващ нееозинофилен фенотип на астмата, който е свързан със затлъстяването.

Преобладаващото неутрофили възпаление на дихателните пътища, което е свързано с по-тежки фенотипове на астма, може да играе по-голяма роля при свързаната със затлъстяването астма. Няколко проучвания показват, че неутрофилите на дихателните пътища са увеличени при жени със затлъстяване с астма [40, 41] Една от тези групи демонстрира в последващо проучване, че загубата на тегло (чрез диетични ограничения, със или без упражнения) е свързана с намаляване на неутрофилия на дихателните пътища [42]. Тези констатации не са в съответствие с обсъдените по-горе клъстерни анализи, при които неутрофилията на дихателните пътища не е отличителна черта в групата на затлъстелите астматици и еозинофилия също присъства [16, 17].

Има някои данни, които предполагат, че фенотипът „затлъстяване-астма“ може да бъде свързан с промени в лимфоцитите на дихателните пътища. Th2 CD4 + T помощните клетки играят важна роля в патофизиологията на типичната алергична астма, чрез разработване на цитокини, които насърчават инфилтрацията на еозинофили и производството на лигавици. Както е описано по-горе, фенотипът със „затлъстяване с астма“ с късна поява изглежда се характеризира с нееозинофилен инфилтрат. Всъщност Dixon et al. съобщава, че бариатричната хирургия при астматици със затлъстяване всъщност увеличава броя на лимфоцитите на дихателните пътища и разработването на възпалителни цитокини в лимфоцитите на периферната кръв, дори когато контролира употребата на инхалаторни кортикостероиди [34], което предполага, че възпалението, свързано с фенотипа на „затлъстяването-астма“, не е лимфоцит задвижвани и по този начин не може да се очаква драматичен отговор на стандартните лимфолитични терапии, използвани при астма. В миши модел на астма, тези мишки, на които е дадена диета с високо съдържание на мазнини, развиват по подобен начин намалена белодробна еозинофилия и IL-5 [43].

Установено е, че друг маркер на възпалението на дихателните пътища, 8-изопростаните, е повишен при астматици със затлъстяване, когато се оценява чрез издишване [36], но не и в BAL супернатанта [44]. Левкотриените, група провъзпалителни липидни молекули, които медиират бронхоконстрикция при астма, също са свързани с увеличаване на ИТМ. Съотношението на левкотриен Е4 в урината към креатинин има значителна положителна връзка с ИТМ при астматици [45]. Доказано е, че лептинът, чиито нива са повишени при затлъстяване, действа върху макрофагите на дихателните пътища при модели на мишки и засилва производството на левкотриен [46].

7. Терапия за затлъстяване и астма

Причината за диференциалните ефекти на ICS въз основа на ИТМ е хипотеза, че е или механична (лошо проникване в дихателните пътища в затлъстяване) или молекулярна. Активираната от митоген протеин киназа фосфатаза-1 (MKP-1) е молекула, която медиира отрицателната регулация на провъзпалителните MAPK пътища от глюкокортикоиди. Sutherland et al. демонстрира, че експресията на MKP-1 е намалена в индуцираната от дексаметазон мононуклеарна клетка на периферна кръв (PBMC) и бронхоалвеоларна лаважна клетка с наднормено тегло/затлъстяване в сравнение с слабите астматици [14], което предполага по-голяма нечувствителност към глюкокортикоиди в първата група. Предполага се, че промененият молекулярен пръстов отпечатък при астматици с наднормено тегло/затлъстяване се дължи на възпалителната среда, разпространявана от мастна тъкан [48].

8. Астма и отслабване

Публикувани са три систематични прегледа на медицински и хирургични проучвания за отслабване по този въпрос. В два от рецензиите, въпреки че авторите отбелязват, че въпреки хетерогенността в изследваните популации, интервенции и резултати и факта, че крайната точка на астмата не е основният резултат в повечето от проучванията, има подобрение поне при един резултат от астма ( симптоми на астма, тежест, контрол, употреба на лекарства, нива на обостряне, параметри на PFT и хиперреактивност на дихателните пътища) във всички проучвания [59, 60]. Кокранов преглед обаче, който анализира единствените четири рандомизирани контролирани проучвания, оценяващи въздействието на загуба на тегло и астма, установява подобрение в контрола на астмата само в едно проучване и стига до заключението, че поради ниското качество на доказателствата (поради пристрастия и неточност), ползата от интервенция за отслабване за подобряване на астмата при лица с наднормено тегло и затлъстяване понастоящем е несигурна [61].

9. Затлъстяване и детска астма

Докато децата с астма, които са с наднормено тегло, поради времето на астматичната честота, теоретично биха попаднали в началото на астматичния фенотип в по-голямата си част, има някои проучвания, изследващи връзката по-отблизо и има задълбочен преглед на темата от Jensen et al. [62]. Анализ на данните от NHANES за 1999–2006 г. показа, че затлъстяването е по-значимо свързано с неатопична астма, за разлика от атопичната астма при затлъстели деца [63]. Подобно на възрастните, контролът на астмата се влошава и тежестта на астмата ескалира с увеличаване на ИТМ в повечето проучвания [8, 64, 65]. По отношение на физиологията на дихателните пътища при затлъстело дете с астма, данните са противоречиви. Докато някои проучвания не съобщават за разлика в параметрите на белодробната функция между деца със затлъстяване и деца с астматични заболявания с нормално тегло [21], други проучвания показват значителни разлики [66–68], особено по отношение на намалено съотношение FEV1/FVC за деца с повишен ИТМ. Липсват изследвания за възпаление на дихателните пътища при деца със затлъстяване, страдащи от астма, но когато се използва FeNO като маркер за еозинофилно възпаление, то не е свързано с повишен ИТМ [8]. Подобно на възрастните, ефикасността на инхалаторните кортикостероиди е намалена при деца със затлъстяване, страдащи от астма [67].

Проведени са няколко медицински изследвания за загуба на тегло при педиатричната популация. В едно проучване, при което са проведени тестове за белодробна функция при 20 затлъстели деца с астма преди и след програма за намаляване на теглото, изследователите установяват, че подобренията в FEV1 и FVC корелират с BMI и други антропометрични измервания [69]. В по-голямо проучване на 76 юноши (26 астматици) едногодишната интердисциплинарна интервенция за отслабване е довела до подобрения в белодробната функция и адипокиновия профил както при затлъстели астматици, така и при неастматици, като промените в нивата на адипонектин предсказват подобрения в белодробната функция. Освен това, сред астматичните субекти се наблюдава намаляване на тежестта на астмата, симптомите на астма и употребата на спасителни лекарства [70]. Същата група съобщава, че интердисциплинарна интервенция намалява честотата на бронхоспазъм, предизвикана от физическо натоварване и води до по-благоприятен адипокинов профил сред по-малка група затлъстели юноши с астма, предизвикана от упражнения [71].

10. Заключения

Бъдещите изследвания в тази област трябва да разграничат популациите на субектите по отношение на възрастта на астмата, за да предоставят по-строга оценка на възпалителния пръстов отпечатък, лекарствения отговор, ефектите от загубата на тегло и новите терапевтични стратегии при тези очевидно различни астматични фенотипове. Тъй като е установено, че повечето стандартни контролери за астма са по-малко ефективни при затлъстяване, трябва да има стремеж за оценка на други възможни терапии, може би фокусирани върху по-метаболитна цел, за да се контролират адекватно тези по-тежки фенотипове на астмата. Освен това, самото затлъстяване е хетерогенно разстройство и неговите вариации могат да променят ефектите му върху астмата. Бъдещите проучвания може да са в състояние да дисектират как различните форми на затлъстяване (въз основа на тежестта, андроид срещу гиноид, начало от детството спрямо начало на възрастен) могат да повлияят на фенотипите на астмата. И накрая, хранителни проучвания, които са били прегледани от Ланг [72], а не оценки само на затлъстяване, могат да предложат по-нататъшна представа за това как приемът на индивида влияе върху различните астматични фенотипове.

Препратки