Естел Балан

1 Институт по неврология, Université catholique de Louvain, Place Pierre de Кубертен 1 L8.10.01, 1348 Louvain-La-Neuve, Белгия; [email protected]

Anabelle Decottignies

2 De Duve Institute, Université catholique de Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Брюксел, Белгия; [email protected]

Луиз Делдик

1 Институт по неврология, Université catholique de Louvain, Place Pierre de Кубертен 1 L8.10.01, 1348 Louvain-La-Neuve, Белгия; [email protected]

Резюме

Тъй като световната демографска структура застарява, подчертаването на стратегии за противодействие на свързаните с възрастта заболявания е основна грижа за общественото здраве. Теломерите са нуклеопротеинови структури, които служат като пазители на стабилността на генома, като осигуряват защита както срещу клетъчна смърт, така и от стареене. Отличителна черта на биологичното стареене, здравето на теломерите се определя през целия живот чрез комбинация от генетични и негенетични влияния. Този преглед обобщава данни от наскоро публикувани проучвания, разглеждащи ефекта от променливите в начина на живот като храненето и физическата активност върху динамиката на теломерите.

1. Въведение

Делът на световното население на възраст над 60 години се увеличава бързо и се очаква да нарасне над 20% през 2050 г., което ще надхвърли броя на децата в света [1,2]. Всъщност повечето държави виждат демографската си структура да остарява. Остаряването на населението има основни социални и икономически последици, тъй като застаряването се характеризира с прогресивна загуба на физиологична цялост, което води до нарушена функция и автономност [3]. Този функционален спад е най-големият рисков фактор за състояния, които ограничават здравословното състояние, т.е. качеството на живот в напреднала възраст, и за повечето хронични заболявания като диабет тип 2, болест на Алцхаймер и различни видове рак [4,5]. По-специално, стареенето се превърна в най-големия рисков фактор за смърт в развитите страни [6]. С нарастващото дълголетие поддържането на здравето и автономността в напреднала възраст става от решаващо значение. Днес повече от всякога подчертаването на стратегии за противодействие на свързаните с възрастта разстройства е основна грижа за общественото здраве.

2. Теломери

Теломерите на бозайниците се състоят от повтарящи се ДНК-богати и С-богати последователности (5′-TTAGGG-3 ′/3′-CCCTAA-5 ′) с 3 ′ края на G-веригата, простираща се отвъд 5 ′ края [15]. Двуверижната теломерна ДНК е свързана от шест-субединичния приютен комплекс: теломерен фактор за повторение 1 (TRF1), фактор за повторение на теломери 2 (TRF2) и защита на теломери 1 (POT1) директно разпознават повторенията на TTAGGG и те са свързани с TRF1- и TRF2-взаимодействащ ядрен протеин 2 (TIN2), POT1 и TIN2-взаимодействащ протеин (TPP1) и репресор/активатор протеин 1 (RAP1) [16]. Комплексът Shelterin улеснява образуването на подобна на лариат структура с T- и D-контур, позволявайки на теломерите да бъдат скрити (Фигура 1). Тази конформация потиска реакцията на увреждане на ДНК (DDR) в теломерите, като по този начин предотвратява активирането на мутиралите атаксия телангектазия (ATM) и свързаните с RAD3 (ATR) кинази, които предизвикват спиране на клетъчния цикъл в отговор на разкъсвания на ДНК на двойната верига и други видове ДНК увреждане [10,17].

активност

Теломерна ДНК с комплекс Shelterin, улесняващ образуването на D- и T-контур.

3. Регулиране на теломера чрез хранене

Факторите на начина на живот като нездравословна диета, физическо бездействие или навици на тютюнопушене са свързани с по-късата дължина на теломерите на левкоцитите, биомаркер на „биологичната възраст“ на клетките, за разлика от „хронологичната възраст“ [25]. Някои изследвания съобщават за връзка между диетата [26,27,28,29,30] или консумацията на специфични храни [31] и дължината на теломерите на левкоцитите. За отбелязване е, че скоростите на съкращаване на теломерите са сходни при левкоцитите и соматичните клетки, така че дължината на теломерите в левкоцитите сега се приема като представителна за дължината на глобалните теломери в соматичните клетки [32].

3.1. Консумация на специфични храни

3.2. Диетичен състав

Трябва да се отбележи, че при животински модели е доказано, че ограничаването на калориите има положителен ефект върху дължината на теломерите [42] и в световен мащаб отлага появата на стареене и свързани с възрастта заболявания като диабет, сърдечно-съдови заболявания, различни неврологични разстройства, рак и затлъстяване [43,44], вероятно чрез намаляване на оксидативния стрес [45,46]. При хората данните са по-малко убедителни, вероятно защото намаляването на приема на калории с една трета или половина е много предизвикателно за тази популация, със сигурност в дългосрочен план.

След като представих кои храни и диети са потенциално полезни за здравето на теломерите като цяло, следващият раздел ще се опита да обобщи механизмите, участващи в тези ефекти.

3.3. Механизми

Докато здравословната диета може да има цялостно положително влияние върху теломерите, изглежда, че ползата може да бъде намалена при някои индивиди със специфичен генетичен произход [58]. Например, доказано е, че полиморфизмът rs1800629 в гена TNFα взаимодейства със средиземноморската диета, за да модифицира метаболизма на триглицеридите и състоянието на възпаление при пациенти, страдащи от метаболитен синдром [58]. В началото пациентите с GG алели са имали по-високи триглицериди на гладно и след хранене и по-високи плазмени нива на С-реактивен протеин в плазмата, отколкото пациентите с GA или AA алели. Тези разлики между полиморфизмите, наблюдавани на изходно ниво, изчезват, след като са спазвали средиземноморска диета в продължение на 12 месеца, което предполага, че носителите на GG са силно чувствителни към тази специфична диета. В световен мащаб разбирането за ролята на взаимодействията ген-диета може да бъде ефективна стратегия за персонализирано лечение на специфични патологии като метаболитен синдром.

Въпреки че някои молекулярни механизми вече са подчертани, са необходими допълнителни изследвания, за да се разбере по-добре как различните диети и специфични храни регулират биологичното стареене, за да се разработят ефективни хранителни стратегии според конкретните популации.

4. Регулиране на теломера чрез физическа активност

Този раздел умишлено ще представи положителна гледна точка по отношение на ефектите от физическата активност върху динамиката на теломерите, но трябва да се има предвид, че около половината от изследванията, занимаващи се с тази тема, не откриха връзка между физическата активност и дължината на теломерите [13]. Очевидно ще е необходимо по-нататъшно разследване, за да се установи защо различните констатации са толкова несъответстващи от едно проучване до друго. Освен това трябва да се разработят нови аналитични инструменти за по-точно измерване на дължината на теломерите, както и нови биомаркери за оценка на биологичното стареене [13].

4.1. Доза-отговор

При хората Diman et al. показа, че упражнението за колоездене с висока интензивност (пик от 75% VO2) стимулира транскрипцията на теломерите на скелетните мускули повече от упражнение с умерена интензивност (пик от 50% VO2) със същата продължителност [66]. Повече подробности за молекулните механизми на това наблюдение ще бъдат докладвани в следващия раздел. В заключение, поради оскъдността на данните, остава неясно кой от интензивността или обема на всяка тренировъчна сесия или комбинацията от двете е от решаващо значение за предизвикване на благоприятните ефекти, които упражнението има върху поддържането на теломерите.

4.2. Физическа активност и активност на теломераза

4.3. Физическа активност и оксидативен стрес

Добре установено е, че умерената и редовна физическа активност е в състояние да намали ефекта от стареенето чрез облекчаване на нивото на оксидативен стрес [81]. Наскоро при възрастни възрастни мексиканци беше открита обратна връзка между аеробния капацитет и биомаркерите за оксидативен стрес в кръвта [82]. Освен това няколко проучвания показват, че оксидативният стрес ускорява износването на теломерите [83,84,85].

Механично, упражнението временно регулира производството на ROS, което се противодейства от антиоксидантно предизвикано упражнение системна реакция на адаптация, за да предпази клетките от окислително увреждане [86,87]. Този антиоксидантен отговор може да се обясни с концепцията за хормезида, а именно, че ниските нива на стрес стимулират съществуващите клетъчни и молекулярни пътища, които подобряват способността на клетките и организмите да издържат на последващ по-голям стрес [88]. Антиоксидантният отговор води до активиране на редокс-чувствителни транскрипционни фактори като NF-kB, активатор-протеин 1 (AP-1) [89] и кофактори като активиран от пероксизома пролифератор гама коактиватор 1-алфа (PGC) -1α) [81,90]. Като сензор за лишаване от метаболитна енергия, АМР-активирана протеин киназа (AMPK) се активира чрез упражнение и задейства транскрипцията и активирането на PGC-1α, като позволява нейната транслокация [91]. Попадайки в ядрото, PGC-1α индуцира транскрипцията на ядрен дихателен фактор 1 (NRF1), антиоксидантен фактор. Чрез активиране на редокс сигналния път на PGC-1α упражненията стимулират митохондриалната биогенеза и подобряват свързания с възрастта спад в окислителния капацитет на митохондриите [90].

4.4. Физическа активност и регулиране на TERRA

5. Заключения

В днешно време застаряването на световното население има големи социални и икономически последици. Днес повече от всякога подчертаването на стратегии за противодействие на свързаните с възрастта заболявания е основна грижа за общественото здраве. В този преглед изследвахме данни от наскоро публикувани проучвания, разглеждащи влиянието на променливите в начина на живот като храненето и физическата активност върху един от най-важните белези на стареенето: теломерите.

Повечето изследвания показват важна роля на диетата за степента на биологично стареене. Всъщност здравословната диета, характеризираща се с висок прием на диетични фибри и ненаситени липиди, играе защитна роля за здравето на теломерите, докато високата консумация на захар и наситени липиди ускорява износването на теломерите. Тези ефекти вероятно ще бъдат медиирани в световен мащаб от оксидативен стрес и възпаление, тъй като антиоксидантните и противовъзпалителни свойства на хранителните вещества са свързани с по-дълги теломери. Физическата активност може да защити теломерите, но са необходими повече изследвания, за да се постигне консенсус относно оптималната доза упражнения (Фигура 2). Благоприятните ефекти на физическата активност върху теломерите могат да бъдат предизвикани от увеличаване на активността на теломеразата след остър пристъп на упражнения в PBMC, облекчаване на оксидативния стрес и обновяване на TERRA в скелетните мускули. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се проучат другите възможни механизми, допринасящи за благоприятното въздействие върху дължината и целостта на теломерите.