Резюме

Обективен За да се определи дали генетично повишените серумни нива на калций са свързани с подобрена минерална плътност на костите и намаляване на остеопоротичните фрактури.

серумен

Дизайн Менделско рандомизационно проучване.

Настройка Използваните кохорти включват: кохортата на Обединеното кралство Biobank, предоставяща генотипни и прогнозни данни за минералната плътност на костите; 25 кохорти от Великобритания, САЩ, Европа и Китай, предоставящи генотипни данни и данни за фрактури; и 17 кохорти от Европа, предоставящи генотипни и серумни данни за калций (обобщена статистика на ниво).

Участници За идентифициране на генетични детерминанти на серумните нива на калций е използван мета-анализ на геномна асоциация на серумни нива на калций при до 61 079 индивида. Проучването на Великобритания Biobank е използвано за оценка на връзката на генетичното предразположение към повишен серумен калций с изчислената костна минерална плътност, получена от ултразвук на петата при 426 824 индивида, които имат средно нива на калций в нормалните граници. След това беше извършен метаанализ на асоциация на фрактури, обхващащ 24 кохорти и UK Biobank, включващ общо 76 549 случая и 470 164 контроли, които средно също имаха нива на калций в нормални граници.

Резултати Увеличение на стандартно отклонение в генетично извлечения серумен калций (0,13 mmol/L или 0,51 mg/dL) не е свързано с повишена прогнозна минерална плътност на костите (0,003 g/cm2, 95% доверителен интервал -0,059 до 0,066; P = 0,92) или намален риск от фрактури (съотношение на шансовете 1,01, 95% доверителен интервал 0,89 до 1,15; P = 0,85) при анализи на рандемизация на Мендел с обратна дисперсия. Анализите на чувствителността не предоставят доказателства за плейотропни ефекти.

Заключения Генетичното предразположение към повишени серумни нива на калций при лица с нормални нива на калций не е свързано с увеличаване на изчислената минерална плътност на костите и не осигурява клинично значима защита срещу фрактури. Дали подобно предразположение имитира ефекта на краткосрочните добавки с калций не е известно. Като се има предвид, че същото генетично получено повишаване на серумния калций е свързано с повишен риск от коронарна артериална болест, широко разпространеното добавяне на калций в общата популация може да осигури повече риск, отколкото полза.

Въведение

Фрактурите на нестабилност са голям проблем в световен мащаб както при жените, така и при мъжете, с въздействие върху качеството на живот и смъртността.12 Добавянето на калций се насърчава и подчертава от насоките за превенция и лечение, за да се намали рискът от остеопороза и фрактури, 345 и сега е често срещано сред общото възрастно население в страните с високи доходи.678 Например, в проучването на NHANES 53% от американците са използвали хранителни добавки с калций и 43% съобщават за ежедневна употреба.

Доказателствата от множество проучвания обаче показват, че повишеният серумен калций, краткосрочна последица от добавките с калций, е свързан с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания и смъртност.1011 Мета-анализ на серумния калций върху инцидентния риск от сърдечно-съдови заболявания показва, че серумният калцият е свързан с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания.12 Установено е също, че по-високите нива на циркулиращ калций са свързани с повишен риск от инсулт в наблюдателни проучвания.

Въпреки това, наблюдателните асоциации на серумния калций със сърдечно-съдови заболявания могат да бъдат объркващи, дори след контролиране за известни рискови фактори на заболяването. Следователно бяха предприети рандомизирани контролирани проучвания за употребата на калциеви добавки, тъй като процесът на рандомизация прекъсва връзката с объркващи променливи. Въпреки че тези рандомизирани контролирани проучвания не са посочили предварително сърдечно-съдовите заболявания като първичен резултат, няколко метаанализа са предоставили противоречиви доказателства и повечето от тези проучвания разчитат на краткосрочни добавки с калций. 101516171819

Друг начин за преодоляване на объркването е чрез менделова рандомизация. Менделиевата рандомизация е утвърден генетичен епидемиологичен метод, който използва естествени генетични вариации за засилване на причинно-следствената връзка чрез имитация на доживотно рандомизирано контролирано проучване.20 По-конкретно, идентифицират се генетични варианти, които са възпроизводимо свързани с рисковия фактор и след това се тестват за комбинирания им ефект върху изход от болестта. Тъй като генетичните варианти се разпределят на случаен принцип при зачеването, този метод значително намалява объркването. Освен това, тъй като зачеването винаги предхожда появата на заболяването, подобни проучвания не са склонни към обратна причинно-следствена връзка. Менделските рандомизационни проучвания са по-малко предразположени към регресионно разреждане, отколкото наблюдателни проучвания, тъй като генотиповете се измерват с висока степен на точност. И накрая, ранделизацията на Мендел дава оценка на експозицията през целия живот. Независимо от това, проучванията за рандомизация на Мендел са ограничени от потенциални пристрастия поради хоризонталната плейотропия, където генетичният вариант влияе на резултата, независимо от експозицията, наред с други ограничения.

Неотдавнашното ни проучване за рандомизация на Мендел установи, че генетично прогнозираните повишени нива на серумния калций през целия живот са свързани с по-висок риск от коронарна артериална болест и инфаркт на миокарда 22, така че едно стандартно отклонение се увеличава в серумния калций (0,13 mmol/L или 0,51 mg/dL) е свързано с повишен шанс за коронарна артериална болест (съотношение на шансовете 1,25, 95% доверителен интервал 1,08 до 1,45, P = 0,003), сравним с предишни рандомизирани контролирани проучвания на мета-анализ оценки.12 По този начин, предвид рисковете от повишен серумен калций и високото разпространение на добавките с калций е важно да се разберат потенциалните благоприятни ефекти на калция върху здравето на скелета и фрактурите, така че пациентите и техните лекари да могат да балансират потенциалните рискове спрямо потенциалните ползи.

Като се имат предвид потенциалните рискове от калциевите добавки и широкото им използване, е важно да се разбере дали увеличаването на калция води до намален риск от остеопороза и фрактури. Поради това оценихме дали генетично прогнозираните по-високи серумни нива на калций през целия живот са свързани с минералната плътност на костите и риска от фрактури чрез използване на менделова рандомизация. За целта идентифицирахме генетичните детерминанти на серумните нива на калций при 61 079 индивида и тествахме техния ефект върху изчислената минерална плътност на костите (n = 426 824) и риска от фрактури (76 549 случая и 470 164 контроли).

Методи

Проучване дизайн и източници на данни

Избор на инструментални променливи