Резюме

—Уилям Т. Чефалу

значение

Главен редактор, Диабетна грижа

Дългоочакваната публикация на Проучването за контрол на диабета и усложненията (DCCT) през 1993 г. предостави първите категорични доказателства, че „интензивната терапия на диабета“ може да има драматично 50–60% намаляване на микроваскуларните усложнения на диабет тип 1 (1). Въпреки че днес не се оценява като цяло, интензивната терапия не се определя от нивото на HbA1c, въпреки че със сигурност този биомаркер е важна крайна точка. По-скоро програмата за лечение представлява цялостна стратегия с няколко компонента, включително многократни инжекции на инсулин (или терапия с инсулинова помпа) с корекция на индийския прандиал въз основа на самоконтрола на данните за кръвната захар. Как изглеждаше гликемичният „пръстов отпечатък“ на диабет тип 1 по време на DCCT, също не беше оценено. При прилагане на инсулин веднъж или два пъти дневно, гликемичните флуктуации бяха тежки (2), но темата за гликемичната вариабилност (GV) не беше разгледана, нито по този въпрос дори се смяташе за проблем.

Преминаването към истински базално-болусен инсулин с многократни инжекции набира скорост в клиничната практика едва след въвеждането на инсулин гларжин, първият аналог на базалния инсулин, през 2001 г. Въпреки че 60% от американците с диабет тип 1 (не получават терапия с инсулинова помпа) ) получавали инсулин веднъж или два пъти дневно през 1998 г., този брой е спаднал до 43% през 2003 г. (3). През същия този период броят на пациентите, инжектиращи инсулин четири или повече пъти на ден, се увеличава от 15 на 38%, като нарастващият брой преминава към терапия с инсулинова помпа (3). Цялостната тенденция доведе до повече физиологично заместване на инсулина (и вероятно по-малко колебания на гликемията) за повечето американски пациенти с диабет тип 1.

Това поражда множество въпроси. Промяната на многокомпонентен инсулинов режим в интервенционната група на DCCT поне отчасти ли беше отговорна за драстичното намаляване на микроваскуларните усложнения или подобрението се дължи изцяло на по-ниския HbA1c? Последвалата промяна във философията за това как да се лекуват пациенти с диабет тип 1 (и много с диабет тип 2) облекчи ли тежестта на диабета извън проучването? Ако е така, защо общото въвеждане на прандиален инсулин при всяко хранене ще има толкова силно въздействие върху клиничните резултати? И накрая, има ли причинно-следствена връзка при общото въвеждане на прандиален инсулин, което води до намаляване на трептенията на кръвната глюкоза, което може да доведе до клинична полза?

Освен това сега става ясно, че много от клетъчните процеси, които се случват с хипергликемични скокове, се случват и при експериментална хипогликемия. Доказано е, че индуцираната от инсулин хипогликемия корелира с повишените проинфламаторни цитокини, маркерите на липидната пероксидация, реактивните кислородни видове и левкоцитозата (11). Това предполага, че терминът „вариабилност на глюкозата“ трябва да бъде качествено дефиниран не само като колебания на глюкозата около средната стойност, но и като вредни клетъчни процеси, приписвани както на хипергликемичните пикове, така и на хипогликемичните корита.

Има многобройни други клинични улики, че GV участва в патогенезата на съдовите усложнения на диабета. Тъй като определението за вариабилност включва както гликемични пикове, така и най-ниски нива, най-тежката вариабилност с най-голям диапазон на кръвната глюкоза ще включва хипогликемия (12). Въпреки че има многобройни механизми, чрез които хипогликемията може да доведе до лоши макро-съдови резултати (13), хипогликемията всъщност е свързана както с макро-съдови, така и с микро-съдови крайни точки при диабет тип 2 (14,15), въпреки че обяснението за това не е ясно. При диабет тип 1 тежката хипогликемия също е свързана с повишен риск от смъртност след сърдечно-съдово събитие (16). Тези данни подчертават значението на хипогликемията като аспект на GV.

Намаляване на ретинопатията паралелно с по-голямо използване на многократни ежедневни инжекции (MDI) и непрекъсната подкожна инфузия на инсулин (CSII). Препечатано с разрешение от Downie et al. (17).

Има и други провокативни данни, подкрепящи GV, засягащи както макро-съдови, така и микроваскуларни крайни точки. В проспективно и рандомизирано проучване Esposito et al. (18) показа, че когато пациентите с диабет тип 2 са били рандомизирани да получават или глибурид, или репаглинид в продължение на 1 година, намаляването на HbA1c е било същото и в двете групи (0,9%), но е имало по-голямо намаляване на постпрандиалната хипергликемия и възпалителните биомаркери с по-краткодействащ секретагог, репаглинид. Важно е, че повече пациенти в групата на репаглинид са имали регресия на дебелината на интима на сънната артерия и това подобрение е свързано с контрола на глюкозата след хранене, но не на гладно.

Докладът, често цитиран като най-важната демонстрация на липса на въздействие на GV върху съдовите усложнения на диабета, идва от Kilpatrick et al. (19). Тези изследователи са използвали капилярни профили на глюкоза от 1441 субекта в DCCT и не показват връзка между GV и диабетна ретинопатия или нефропатия (19). И все пак същата тази група показва връзка между променливостта на HbA1c и микроваскуларните усложнения на диабета, което предполага, че дългосрочните колебания в гликемията изглежда допринасят за развитието на ретинопатия и нефропатия (20).

Друго важно подкрепящо проучване беше неотдавнашна публикация, преразглеждаща връзката на 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG), биомаркер, свързан с GV, и резултатите от проучването за риск от атеросклероза в общностите (ARIC) (21). 1,5-AG е метаболитно инертен монозахарид, присъстващ в диетата. Той се конкурира с глюкозата за бъбречна реабсорбция и минимални количества се губят в урината, когато кръвната глюкоза е под ∼10 mmol/L. Въпреки това, с по-дълбока хипергликемия, 1,5-AG се губи в урината, както се вижда след хранене, така 1,5-AG е маркер на постпрандиална хипергликемия и GV. При анализирани 12 308 души (включително 958 с диагностициран диабет) в проучването ARIC 1,5-AG е свързан с преобладаваща ретинопатия. При тези с диагностициран диабет, тези с най-ниски нива от 1,5-AG (10 μg/mL, представляващи най-малко GV). При тези с диагностициран диабет ниският 1,5-AG също е свързан с повече от два пъти повишен риск от инцидент на хронично бъбречно заболяване (21). Тези връзки за цялата популация на изследването са показани на фиг. 2. Въпреки че има очевидни ограничения с този ретроспективен анализ, тези убедителни данни говорят за необходимостта от проспективни проучвания за по-нататъшно изследване на връзката на GV и усложненията на диабета.

Коригирани връзки за изходно ниво 1,5-AG с преобладаваща ретинопатия (коефициенти на шансове) и инцидентно хронично бъбречно заболяване (ХБН) и инцидентен диабет (съотношения на риска) в общата популация на проучването ARIC. Честотните хистограми за 1,5-AG са показани отделно за хора с диагностициран диабет (тъмносиви ленти) и без диагностициран диабет (светлосиви ленти). Коригираните коефициенти на шансове за преобладаваща ретинопатия са от модели на логистична регресия, а коригираните коефициенти на риск (за инцидентни хронични бъбречни заболявания и инцидентен диабет) са от моделите на Кокс с пропорционални рискове. Моделите бяха коригирани според възрастта, расата, пола, LDL холестерола, HDL холестерола, триглицеридите, ИТМ, съотношението между талията и ханша, систоличното кръвно налягане, лекарствата за понижаване на кръвното налягане, фамилната анамнеза за диабета, образованието, състоянието на пиене, състоянието на пушене, и индекс на физическа активност. Препечатано с разрешение от Selvin et al. (21).

Тъй като има минимални колебания на глюкозата при лица без диабет, важно е да попитате дали по-тежките гликемични колебания могат да повлияят на депресията, качеството на живот или други резултати от психичното здраве. Това беше оценено и беше показано, че при жени с диабет тип 2 по-ниската GV е свързана с по-високо качество на живот, свързано със здравето, след коригиране на възрастта и теглото (22). Освен това, субектите с тревожност с по-високи черти са имали по-стръмни екскурзии с глюкоза (22). Как GV може да повлияе на функцията на централната нервна система заслужава допълнително проучване.

Най-големият аргумент срещу GV да играе роля при диабета идва от проучването HEART2D (Хипергликемия и нейният ефект след остър миокарден инфаркт върху сърдечно-съдовите резултати при пациенти със захарен диабет тип 2) (23). Тези изследователи са насочили към постпрандиална хипергликемия (вместо към целия спектър на GV) и не са показали полза след остър миокарден инфаркт при пациенти с диабет тип 2, използвайки прандиална инсулинова стратегия в сравнение с тези, използващи базален инсулин (23). Това не би трябвало да е изненадващо, тъй като разликата между средната дневна глюкоза след хранене е била само 0,8 mmol/L. Човек не би очаквал разлика в сърдечно-съдовите събития след инфаркт на миокарда с толкова малка разлика в кръвната глюкоза. Освен това, както научихме в други опити, най-големият ни шанс за успех е предотвратяването на първоначално събитие, а не опитът да се промени естествената история с установена болест.

Информация за статия

Двойственост на интересите. I.B.H. има стипендии за научни изследвания от Sanofi, Novo Nordisk и Halozyme и се консултира с Roche Diagnostics, Abbott Diabetes Care и Valeritas.

Бележки под линия

Вижте придружаващите статии, стр. 1558 и 1615.