Субекти

Резюме

Въведение

Разстройствата от аутистичния спектър (ASD) са група от сложни невроразвитие, които се характеризират с увреждания в социалното взаимодействие и комуникации, както и с ограничено и повтарящо се поведение 1. Съобщаваното разпространение на ASD се увеличава от 90-те години на миналия век и се очаква да бъде 1 човек на 132 през 2010 г. в световен мащаб 2. Въпреки че етиологията на ASD все още остава неясна, се смята, че генетичните и екологичните фактори играят роля 3. Сред различните фактори състоянията на майката по време на бременността или бременността все повече се признават като потенциални рискови фактори за ASD. Данните от метаанализа показват, че напредналата възраст на майките 4, диабет 5 и употребата на антидепресанти 6 по време на бременност са свързани с повишен риск от ASD при потомството. Затлъстяването на майките, което се превърна в глобален здравословен проблем, също е изследвано от няколко епидемиологични проучвания, за да се изследва възможна връзка с ASD. Резултатите обаче бяха неубедителни. Например, докато изследването на Xaing и др. 7 и Гарднър и др. 8 установи положителна връзка между затлъстяването на майката и риска от ASD, изследването на Moss и др. 9 не са открили статистически значими резултати.

Неотдавнашен мета-анализ на Li и др. 10 направиха преглед на проучванията относно майчиното затлъстяване и риска от ASD и установиха положителна връзка между майчиното затлъстяване и риска от ASD. Независимо от това, те включиха едно проучване, използващо телесно тегло като пределна точка за затлъстяване, което може да въведе пристрастия, тъй като други включени проучвания установяват затлъстяването въз основа на индекса на телесна маса (ИТМ). Освен това Ли и др. 10 се фокусираха само върху ефекта на майчиното затлъстяване върху ASD при потомството, но не успяха да оценят напълно потенциалната връзка на различна категория ИТМ, включително наднормено тегло и поднормено тегло с риск от ASD, и те не успяха да проучат възможна връзка доза-отговор на BMI и ASD риск поради недостатъчните данни. В това проучване имахме за цел систематично да оценим връзката между ИТМ на майката (поднормено тегло, наднормено тегло и затлъстяване) и риска от ASD при потомството, опитвайки се да намерим връзката доза-отговор между тях.

Резултати

Търсене и подбор на литература

Получихме 1525 записа, използвайки стратегията за търсене. След премахване на дублиращи се литератури, 1123 статии бяха оставени за скрининг. От скрининга на заглавията и резюметата бяха изключени 1111 статии, тъй като те не бяха ясно приложими. След като оценихме пълния текст на останалите 12 литератури, освен това изключихме 5 проучвания 11,12,13,14,15, които не съобщават за оценките на риска от безпокойство. И накрая, за анализ бяха включени 7 проучвания 7,8,9,14,16,17,18 (вж. Допълнителна фигура 1).

Характеристики на изследването

Таблица 1 изброява характеристиките на включените проучвания, които се състоят от 6 кохортни проучвания (5 проспективни и 1 ретроспективно) и 1 проучване за контрол на случая. Имаше 8 403 случая и 509 167 участници. Докато 5 проучвания бяха проведени в САЩ, 2 проучвания бяха от Европа (Норвегия и Швеция). Информацията за ИТМ обикновено се събира по време на бременността и ASDs се установяват чрез стандартна оценка в повечето проучвания. Методологичното качество на всички проучвания беше добро, с диапазон от 7–9 (средно: 8,1) (Вж. Допълнителна таблица 1).

Категоричен мета-анализ

В сравнение с децата, родени от майки с нормално тегло (или тегло без наднормено тегло), сборният RR (95% доверителен интервал, CI) на ASD е 1,07 (0,93, 1,23), 1,28 (1,19, 1,36) и 1,36 (1,03, 1,78 ) за деца, родени от майки с поднормено тегло, наднормено тегло и затлъстяване, с ниска хетерогенност (Аз 2 = 0,0%, P = 0.929), ниска хетерогенност (Аз 2 = 0,0%, P = 0,521) и висока хетерогенност (Аз 2 = 77,5%, P Фигура 1

риск

Горски парцел на връзката между майчиното поднормено тегло и риска от ASD.

Горски парцел на връзката между наднорменото тегло на майката и риска от ASD.

Горски парцел на връзката между затлъстяването на майката и риска от ASD.

Мета-анализ на дозата-отговор

Включени са 4 проучвания за анализ на дозата-отговор. Установена е линейна зависимост доза-отговор между ИТМ на майката и риска от ASD (P-нелинейност = 0,673). В сравнение с децата, родени от майки с нормално тегло, сборният RR за ASD при потомството е 1,16 (1,01, 1,33) за всеки 5 kg/m 2. нарастване на ИТМ на майката (фиг. 4).

Плътната линия и дългите прекъснати линии представляват съответно прогнозния относителен риск и съответстващ 95% ДИ.

Анализ на подгрупи и чувствителност

Таблица 2 обобщава основните констатации от мета-анализа според категориите на ИТМ на майката спрямо нормалното тегло, стратифицирано от дизайна на проучването, местоположението на проучването и корекцията за объркващите. За деца, родени от майки с поднормено тегло, обобщените оценки на риска за ASD обикновено са сравними и сходни с тези на общия резултат, когато са стратифицирани от различни фактори. По-силни връзки между наднорменото тегло/затлъстяване на майката и риска от ASD са открити в европейски проучвания и при които ИТМ е измерен през първия триместър, а ASD е установена чрез стандартна оценка. Когато се разслоиха от определени смущаващи фактори, бяха открити по-силни асоциации в проучвания, съобразени с възрастта на майката, пола на детето и годината на раждане, отколкото проучвания, които не бяха адаптирани за такива смутители. При анализа на чувствителността обобщените RR не се променят съществено за различни категории ИТМ на майката преди и след елиминиране на всяко проучване в мета-анализите, което показва, че нашите резултати са стабилни.

Пристрастност на публикацията

Няма данни за значителна пристрастност на публикацията сред включените проучвания според теста на Бег и теста на Егер (всички P > 0,05).

Дискусия

Заедно с почти удвоения процент на затлъстяване в света между 1980 и 2008 г., разпространението на ASD също се увеличава бързо през същия период. Въпреки че повишената информираност и актуализираните диагностични критерии на ASD могат да допринесат за повишеното му разпространение, възможно е епидемията от затлъстяване също да играе роля, което се подкрепя от резултатите от нашия мета-анализ. Настоящите открития осигуряват силна убедителност за жените да поддържат подходящо тегло по време на бременността или бременността, така че да се намали рискът от ASD при тяхното потомство.

Въпреки че причинно-следственият път остава да бъде изяснен, ефектите на ИТМ на майката върху ASD могат да бъдат обяснени с няколко хипотези. От предложените механизми възпалението е най-често споменаваното, което обяснява връзката на ИТМ на майката и ASD. Забелязва се, че затлъстелите жени са имали по-високи нива на С-реактивен протеин в плазмата в сравнение с бременните жени с нормално тегло 21. В допълнение, увеличени CD68 + и CD14 + клетки с повишена експресия на възпалителни цитокини, включително тумор некротизиращ фактор-алфа, интерлевкин-6 и интерлевкин-1 в плацентите, също са открити при затлъстели бременни майки 22,23. Тъй като възпалението на плацентата е свързано с увреждане на мозъка на новороденото и може да предизвика системна възпалителна реакция на плода, което може да допринесе за нараняване на бялото вещество в мозъка на плода 23, е вероятно рискът от психични разстройства да се увеличи при деца, родени от майка с наднормено тегло/затлъстяване.

Затлъстяването е важен рисков фактор за диабет, докато самият диабет на майката значително увеличава риска от ASD при потомството 5. Хипергликемията, като последица от майчиния диабет, трябва да увеличи риска от ASD при потомството чрез няколко механизма, като хипоксия в плода, повишено производство на свободни радикали и нарушена антиоксидантна защитна система 24,25,26. Диетичните и хранителни фактори играят важна роля за развитието както на затлъстяването, така и на диабета. Хранителни фактори като прием на мазнини, витамини също могат да допринесат за развитието на ASD 27,28. Независимо от това, връзката между затлъстяването на майката и риска от ASD при потомството може да бъде едновременно медиирана от множество фактори и изричният механизъм се нуждае от допълнително изясняване.

Този мета-анализ се основава на наблюдателни проучвания. Следователно не можем да изключим потенциални пристрастия поради други фактори, които могат да допринесат за ASD. Например майките, които имат по-нисък ИТМ, вероятно ще имат по-здравословен начин на живот, като повече физически упражнения, по-малко прием на сол и наситени мазнини и по този начин е по-малко вероятно те да бъдат засегнати от хипергликемия и диабет, отколкото тези, които имат по-висок ИТМ. Въпреки че всички проучвания, контролирани за няколко фактора, включително възрастта на майката на изходно ниво, расата, пола на детето и годината на раждане и т.н., не могат да бъдат изключени потенциалните влияния от остатъчно или неизмерено объркване.

Освен BMI на майката, затлъстяването на бащата също се предполага, че е свързано с риск от аутизъм при потомството. В две включени проучвания Гарднър и др. 8 и Сурен и др. 18 съответно съобщават за 47% (ИЛИ 1,47, 95% ДИ 1,12–1,92) и 73% (ИЛ 1,73, 95% ДИ 1,07–2,82) повишен риск бащите със затлъстяване да имат дете с диагноза аутизъм, в сравнение с риска от аутизъм при деца на неблагополучни бащи. Една от причините за тази връзка може да са свързаните със затлъстяването промени в епигенетичната информация, които модулират генната експресия, която е от съществено значение за правилното развитие след оплождането 29. Освен това двете проучвания също така предполагат, че когато се коригира за бащински и други объркващи фактори, рискът от аутизъм при деца със затлъстели майки е намален. Като се има предвид, че затлъстяването на бащата не е коригирано в други пет включени проучвания, положителната връзка между ИТМ на майката и риска от аутизъм, заключен от този мета-анализ, може да бъде надценена.

Две неотдавнашни проучвания 8,12 установиха, че връзката между ИТМ на майката и риска от ASD при потомството не се запазва, когато случаите на ASD са сравнени със съответстващите им незасегнати братя и сестри. Както проучването на братя и сестри, така и изследването на ИТМ по бащина линия предполагат, че ИТМ на майката може да бъде прокси маркер за наследствен произход, което потенциално обяснява част от риска, свързан с ИТМ на майката 8. Доказателство е, че делецията или дублирането в регион на хромозома 16p11.2 е показано, че влияе на податливостта към аутизъм 30, докато междувременно делециите на 16p11.2 са свързани със затлъстяване и болестно затлъстяване на или близо до нивата на значимост в целия геном, в сравнение с постно/субекти с нормално тегло 31. Следователно потенциалният основен генетичен механизъм по отношение на ИТМ на майката и риска от ASD при потомството трябва да бъде допълнително проучен в бъдещи изследвания.

ИТМ на майката са били докладвани самостоятелно без обективна констатация в 3 включени проучвания 9,17,18. Независимо от това, жените са склонни да надценяват ръста си и да подценяват теглото си чрез самоотчитане 32,33. Имаше вероятност рискът от ASD при потомството да бъде подценен, тъй като ИТМ може да бъде подценен. В допълнение, шест проучвания 7,9,14,16,17,18 измерват ИТМ на майката преди бременността, докато едно 8 го оценява при първото антенатално посещение, без да има непрекъсната документация. Процесът на бременност обаче често придружава увеличаване на теглото 34. Докато се предполага, че прекомерното пренатално наддаване на тегло е свързано с повишен риск от ASD при потомство 12, положителната връзка между ИТМ на майката и риска от ASD може частично да се отдаде на прекомерното пренатално наддаване на тегло. Въпреки това, освен Гарднър и др. 8, коригирани за гестационно наддаване на тегло в един от анализа на чувствителността им, нито едно от другите не включва проучвания, коригирани за наддаване на тегло по време на бременност. Следователно е необходимо бъдещите проучвания да изключат възможния ефект от пренаталното повишаване на теглото върху риска от ASD.

Нашият мета-анализ включва 2 ретроспективни проучвания 7,16. Ретроспективният дизайн може да предизвика няколко пристрастия, включително пристрастие към подбора и пристрастие при извикване. Неправилният подбор на случаи и контрол, пристрастното събиране на експозиция и свързаните объркващи фактори, могат да доведат до пристрастен резултат. Независимо от това, когато ограничихме дизайна на проучването до проспективни кохортни изследвания, резултатите не се промениха значително, което предполага, че дизайнът на изследването не повлия значително в общите резултати.

В заключение, настоящото проучване предполага, че прекомерният ИТМ на майката е свързан с повишен риск от ASD при потомството. Приблизително, на всеки 5 kg/m 2 нарастване на ИТМ е свързано с 16% повишен риск от ASD. Като се има предвид ограниченият малък брой включени проучвания, са необходими допълнително добре проектирани проучвания, за да се потвърдят нашите констатации.

Методи

Източници на данни и търсения

Проведохме литературно търсене на PubMed, Embase, Web of Science и Cochrane Library до 29 януари 2016 г. за контрол на случаите и кохортни проучвания, изследващи връзката между ИТМ на майката и риск от ASD при потомството. Условията за търсене на PubMed бяха: (индекс на телесна маса ИЛИ наднормено тегло ИЛИ затлъстяване) И аутизъм. Подобни стратегии за търсене бяха използвани и в други бази данни. В допълнение, ние проверихме списъка с референции от съответните оригинални статии и преглед на статии, за да идентифицираме по-нататъшни уместни изследвания. Не прилагахме никакви езикови ограничения в процеса на търсене и подбор на литература. Двама изследователи проведоха независимо търсене на литература и несъгласието беше решено чрез дискусия. Мета-анализът на наблюдателните изследвания в епидемиологичните насоки 35 беше последван за провеждане на този мета-анализ.

Избор на проучване

Проучванията са включени в мета-анализите, ако са били проучвания за контрол на случая или кохортни проучвания, които съобщават за връзката между ИТМ на майката и риск от ASD при потомството. За да бъдат включени, проучванията трябва да имат налични резултати като съотношение на шансовете (OR) или относителен риск (RR) със съответстващ 95% доверителен интервал (CI) или достатъчно данни за изчисляването им. Бяха изключени нечовешки изследвания, доклади от случаи, резюме на конференция, преглед и проучвания, които с недостатъчно данни.

Извличане на данни и оценка на качеството

От всяко проучване бяха извлечени следните данни: име на първия автор, година на издаване, име и период на проучване, място на изследване, характеристики на участниците (пол и възраст), брой случаи и участници, RR или OR със съответстващи 95% CI, объркващи фактори, които се коригират в анализа. Също така извличаме данни за зависимостта от дозата за майчиния ИТМ и риска от ASD, включително броя на случаите и участниците (или човеко-години) и RR (95% CI) за всяка категория ИТМ.

Скалата на Нюкасъл-Отава (NOS) 36, която е широко използвана за оценка на качеството на наблюдателните проучвания, се използва за оценка на методологичното качество на включените проучвания. Тази скала присъжда максимум девет точки за всяко проучване: подбор на изследваните групи (максимум 4 точки), съпоставимост на изследваните популации (максимум 2 точки) и установяване на резултата от интереса (максимум 3 точки). Проучванията с оценка 0–3, 4–6 и 7–9 се считат съответно за ниско, умерено и високо качество.

Анализ на данни

За да се вземе предвид хетерогенността между проучванията, беше използван модел на случайни ефекти за изчисляване на обобщени RR и 95% CI за нереферентни (затлъстяване, наднормено тегло и поднормено тегло) спрямо референтните (нормално тегло) категории на ИТМ и за дозата-отговор анализ. Съотношенията на шансовете (ORs) се считат за еквивалентни на RR, като се има предвид, че ASD са достатъчно редки. Хетерогенността между проучванията е оценена чрез използване на Q статистика (ниво на значимост на P 0.10) и Аз 2 статистика 37,38 . Аз 2 стойности от 25%, 50% и 75%, се счита за ниска, умерена и висока степен на хетерогенност, съответно 38. Проведени са анализи на подгрупи по редица ключови характеристики на изследването, включително място на изследване (Европа, САЩ), дизайн на изследването (проспективно или ретроспективно), време на измерване на ИТМ (преди бременност, бременност), установяване на ASD (родителски доклад, стандартна оценка ), корекция за възрастта на майката (да, не), детския пол (да, не) и годината на раждане. Също така направихме анализ на чувствителността, за да изследваме ефекта на всяко отделно проучване върху обединения резултат. Потенциалната пристрастност на публикацията беше изследвана от теста на Бег 39 и теста на Егер 40 .

За анализ на реакцията на дозата, методът, предложен от Гренландия и Longnecker 41 и Orsini и др. 42 се използва за изчисляване на специфични за изследването наклони (линейни тенденции) и 95% CI от естествените дневници на RR и CI в категориите на BMI. Този метод изисква броят на ASD и лицата/човеко-годините за поне три категории ИТМ и трябва да са налични средства или медиани на категориите. Когато медианата или средният ИТМ за категория не се отчитат, средната точка на горната и долната граница се счита за ИТМ за всяка категория. Ако долната или горната граница за най-ниската и най-високата категория не бяха налице, ние приехме, че дължината на тези категории е еднаква с най-близката категория. Използвахме центрирани нива на дозата (всяка оригинална нереферентна доза минус референтната доза в рамките на проучване), за да обобщим връзката доза-отговор 43 .

За изследване на потенциалната тенденция между ИТМ на майката и риск от ASD 42,44 е използван двуетапен мета-анализ на дозата-отговор на произволни ефекти. Първо приложихме ограничени кубични сплайни с три възела в утаени процентили (10%, 50% и 90%) от разпределението, за да моделираме възможната асоциация 44. След това изведохме цялостните оценки със случайни ефекти чрез обединяване на специфичните за изследването коефициенти и матрици на дисперсия/ковариация, получени през първия етап 45. Изчислихме a P-стойност за нелинейност чрез тестване на хипотезата, че коефициентът на втория сплайн е различен от нула. За изследването, включено в анализа на дозата-отговор, ние оценихме RR и съответните 95% CI за увеличение от 5 kg/m 2 от 18 на 38 kg/m 2 в BMI. STATA версия 12.0 (StataCorp LP, College Station, TX) е използвана за анализ на данните и нивото на значимост е зададено на 0,05, където е посочено друго.

Допълнителна информация

Как да цитирам тази статия: Уанг, У. и др. Индекс на телесна маса на майката и риск от смущения на аутистичния спектър при потомството: мета-анализ. Sci. Представител. 6, 34248; doi: 10.1038/srep34248 (2016).