Шрейас Н Шах

1 старши преподавател, Катедра по орална и лицево-челюстна патология, Стоматологичен колаж и болница KM Shah, SumandeepVidyapeeth, Вадодара, Гуджарат, Индия.

Гириш Р Чаухан

2 читател, отделение по орална патология, правителствен дентален колаж и болница, Джамнагар, Гуджарат, Индия.

B.S Манджуната

3 Професор, Катедра по орална и лицево-челюстна патология, KM Shah Dental Collage & Hospital, SumandeepVidyapeeth, Вадодара, Гуджарат, Индия.

Капил Дагрус

4 Старши преподавател, Катедра по орална и лицево-челюстна патология, Стоматологичен колаж и болница KM Shah, SumandeepVidyapeeth, Вадодара, Гуджарат, Индия.

Резюме

Erythema Multiforme, (EM), необичайно, остро възпалително реактивно мукокутанно разстройство и първични алергии, ограничени до устната лигавица. Последващите атаки обаче могат да предизвикат по-тежки форми на ЕМ, засягащи кожата. Проявите на ЕМ са разнообразни и представляват диагностична дилема, тъй като инфекциите (особено херпес симплекс и микоплазма пневмония) и лекарства изглежда предразполагат към развитие на ЕМ. Ние съобщаваме за два случая на ЕМ, при които лекарствата (диоклофенак натрий и амоксицилин) изглежда са утаяващ фактор. В допълнение, статията прави преглед на различни аспекти на ЕМ като релевантни за денталната практика и подчертава свързаните с тях потенциални етиологични агенти, патогенни механизми и терапии.

Доклад за случая

СЛУЧАЙ 1: Пациентка на 23 години е докладвала на зъбната OPD с оплаквания от обширни болезнени язви и хеморагични корички по устните. Тя съобщава, че има болезнени язви в устната кухина и трудности при хранене. Няма значителна фамилна анамнеза, освен че тя е давала анамнеза за треска и обикновена настинка преди две седмици, за които е приемала азитромицин и диклофенак натрий, впоследствие е развила нередовна язва и хеморагична кора на горната устна [Таблица/Фиг. При преглед горната устна показваше неправилни улцерации с жълта основа, както и дясната и лявата устна лигавица показваха нередовни язви [Таблица/Фиг. 2а, b]. Двустранните субмандибуларни лимфни възли бяха увеличени и нежни.

лекарства

Неправилна язва на долната устна

Неправилна язва на дясната и лявата лигавица на устната кухина

Диагностично значима находка е наличие на множество типични целеви лезии на дорзалната и вентралната повърхност на краката и еритематозни лезии на палмарната и плантарната повърхност на ръцете [Таблица/Фиг. 3а, b, 4a, b]. Пациентът е посъветван да прекрати приема на лекарството. Внезапна поява на лезии, положителна анамнеза за лекарства, свързана с агресивни клинични характеристики, ни отвеждат до диагнозата ЕМ.

Типична целева лезия върху кожата на крака, гледана отпред (A) и изглед отгоре (B)

Класически целеви лезии върху ходилото на крака (A) и върху палмарната повърхност на ръката (B)

СЛУЧАЙ 2: 35-годишна жена е подала сигнал в стоматологичната амбулатория с главно оплакване за болезнена язва на устната кухина през последните пет дни. Медицинската и фамилната анамнеза не са били значими. Тя е дала анамнеза за подуване във връзка с максиларния ляв централен резец, за който е приела амоксицилин и диклофенак натрий няколко седмици назад, в рамките на дни е получила орални язви. Тя е дала анамнеза за множество везикули на устната лигавица върху устната и лабиалната лигавица, които са се разкъсали, образувайки болезнени язви. След два дни тя получи язви на устните [Таблица/Фиг. 5, 6]. 6]. Пациентът не е могъл да яде твърда храна и е бил на течна диета през последните два дни. Беше спряла лекарствата, след като разви везикули. Устният преглед показа язви на горната и долната устна [Таблица/Фиг. 5, 6]. 6]. Бяха отбелязани интраорално бели покрития върху езика и небцето, както и улцерации върху дясната устна лигавица [Таблица/Фиг. 7]. Препоръчани са рутинни хематологични изследвания, които са установени в нормални граници. ESR беше 25 mm през първия час по метода на Westergreen. Изследванията за хепатит В и С и ХИВ бяха отрицателни.

Неправилна язва на долната устна

Неправилна язва на горната устна

Неправилна язва на дясната устна лигавица

Успяхме да установим времева връзка между приема на лекарството и появата на лезии на устната лигавица. Оралните язви в нашите случаи са започнали в рамките на няколко дни след приема на лекарството и са били отстранени при спиране на лекарството. ЕМ обикновено се предизвиква от херпес симплекс инфекции, но рядко от приема на наркотици.

Преглед на литературата

Нежеланата реакция към системно приложение на лекарства може да се прояви като ЕМ, синдром на Стивън Джонсън, анафилактичен стоматит, интраорални фиксирани лекарствени изригвания, лихеноидни лекарствени реакции и подобни на пемфигоид лекарствени реакции [1]. Проявява се като изригване на кожата, със или без лезии на устната кухина или други лигавици [2–4]. То може да бъде предизвикано от химикали, прием на наркотици или няколко инфекции [Таблица/Фиг. 8], по-специално инфекция с херпес симплекс (HSV), [2] която е идентифицирана в до 70% от случаите на ЕМ [5]. Въз основа на тежестта и броя на засегнатите места на лигавицата, EM е класифициран на EM Major и EM minor [6]. Устната ЕМ показва типични язви на лигавицата без никакви кожни лезии. Съобщава се, че дори ако първичните атаки на устната ЕМ са ограничени до устната лигавица, последващите атаки могат да предизвикат по-тежки форми на ЕМ, засягаща кожата и следователно е важно да се идентифицират и разграничат от други язвени нарушения, включващи устната кухина за ранно управление и правилно проследяване [7–10].

[Таблица/Фиг. 8]:

Причини за възникване на мултиформен еритем [9–11]

Херпес симплекс вирус 1 и 2

- Възпалително заболяване на червата

- Системен лупус еритематозен

История

EM е призната за първи път през 1817 г. от Бейтман и Бъкли, през 1846 г. съобщават за първия американски случай като „Херпес ирис“. По-късно, Hebra, [12] през 1866 г. описва морфологичните характеристики на изригването под термина „erythema exsudativum multiforme“ и причинено поради вътрешен или системен произход, а не локално в причинно-следствена връзка [13]. Свързването на ЕМ с тежки везикулобулозни лезии на устната лигавица с липса на кожни лезии е създало объркващи и странни клинични картини. Стивънс и Джонсън [14] през 1922 г. съобщават за ЕМ с преобладаващо участие на лигавиците на устната кухина и конюнктивата като „нова еруптивна треска, свързана със стоматит и офталмия“.

Етиология и патогенеза

Етиологията на ЕМ е неясна при повечето пациенти, но изглежда е имунологична реакция на свръхчувствителност с CD8 + Т лимфоцити, в епител, предизвикваща апоптоза на разпръснати кератиноцити и водеща до сателитна клетъчна некроза [6]. Редица екзогенни фактори предизвикват имунологично свързана реакция, която се появява като суб и интра-епителна везикулация. Може да има генетично предразположение към ЕМ, с асоциации на повтарящи се ЕМ с HLA-B15 (B62), HLA-B35, HLA-A33, HLA-DR53 и HLADQB1 * 0301. Доказано е, че HLA DQ3 е особено свързан с повтарящи се ЕМ и може да бъде полезен маркер за разграничаване на HAEM (свързана с херпес ЕМ) от други заболявания с ЕМ-подобни лезии. Пациентите с обширно засягане на лигавицата могат да имат редкия HLA алел DQB1 * 0402 [15]. По този начин вирусните инфекции изглежда предизвикват ЕМ незначителна или голяма, но поглъщането на наркотици има тенденция да предизвика по-тежка SJS или токсична епидермална некролиза (TEN) [16].

Асоциираните с лекарства ЕМ лезии са положителни за тумор некрозис фактор α, а не за интерферон-γ, както при херпес асоциирани ЕМ лезии, което предполага различен механизъм [17]. Патогенезата на свързаната с херпес ЕМ е добре проучена и е в съответствие с реакция на свръхчувствителност от забавен тип [17,18]. HSV гените в ДНК фрагментите се експресират върху кератиноцити, което води до набиране на специфични за HSV клетки CD4 + TH1 (помощни Т клетки, участващи в клетъчно-медииран имунитет). CD4 + клетките реагират на вирусни антигени с производството на интерферон-γ, инициирайки възпалителна каскада [17].

Клинични презентации

ЕМ е самоограничаващо се заболяване, което обикновено има леки или никакви продромални симптоми [19]. Пациентите могат да получат сърбеж и парене на мястото на изригването [20]. Отделните лезии започват остро, тъй като в центъра на лезиите понякога се появяват множество рязко очертани червени или розови макули, които след това стават папулозни [19,21] с образуване на корички или мехури. Характерната „целева“ или „ирисова“ лезия има правилна кръгла форма с три концентрични зони: централна тъмна или по-тъмночервена зона, по-бледа розова или едематозна зона и периферен червен пръстен. Някои целеви лезии имат само две зони, тъмния или по-тъмночервения център и розовата или по-светла червена граница [19,6].

Целевите лезии може да не са очевидни до няколко дни след началото, когато клинично са налични лезии с различна морфология, откъдето идва и името еритема „мултиформен” [22]. Кожните лезии на ЕМ обикновено се появяват симетрично на дисталните крайници и прогресират проксимално [23]. Пораженията на гръбните повърхности на ръцете и екстензорните аспекти на крайниците са най-характерни [21]. Дланите и ходилата също могат да бъдат включени [20] Може да възникнат лезии на лигавицата, но обикновено са ограничени до устната кухина [6]. ЕМ преминава спонтанно за три до пет седмици без последствия, но може да се повтори [17]. Клинични варианти на ЕМ, описани в [Таблица/Фиг. 9].

[Таблица/Фиг. 9]:

Клинични варианти на ЕМ

Инфекции Лекарства
EM минорТипични целеви лезии, повдигнати атипични целеви лезии, минимално засягане на лигавицата и, когато са налице, само на 1 място (най-често в устата). Орални лезии; лек до тежък еритем, ерозии и язви. Понякога може да засегне само устната лигавица. 30% от телесната повърхност и широко разпространени пурпурни макули или плоски атипични цели. При липса на петна, характеризиращи се с отделяне на епидермиса> 10% от телесната повърхност, големи епидермални листове и липса на макули или целеви лезии.
Мултиформен еритем, свързан с наркотициОбикновено засягат устната лигавица, устните и булбарните конюнктиви. Първоначално булите се разкъсват, за да се получи хеморагична псевдо мембрана на устните и широко разпространени повърхностни орални язви.
Токсична епидермална некронекролиза, свързана с наркотициТоксичната епидермална некролиза (синдром на Lyell) се характеризира клинично с обширна мукокутанна епидермолиза, предшествана от макулна или макулопапулозна екзантема и енантема (Lyell, 1979; Rasmussen et al, 1989). Интраорално има широко разпространено болезнено образуване на мехури и язви на всички лигавични мукозни повърхности. Токсичната епидермолиза може да бъде свързана с антимикробни средства (сулфонамиди и тиацетазон), аналгетици (феназони). антиепилептици, алопуринол, хлормезанон, рифампицин, флуконазол и ванкомицин.

Диференциална диагноза

Трябва да се имат предвид различни лезии, които се ограничават до оралната област, са херпес, автоимунни везикулобулозни лезии като pemphigus vulgaris или булозен пемфигоид и други модели на лекарствени реакции. Нашите случаи не са имали язви на венците. В нашия случай 1 и случай 2 са наблюдавани обширни неравномерни язви в лигавицата на нераговената лигавица [Таблица/Фиг. 10].

[Таблица/Фиг. 10]:

Разстройство Различно от EM
УртикарияСърбежът е по-силен. Всяка лезия обикновено изчезва в рамките на 24 часа. Настъпва дермографизъм рубрум.
Системен лупус еритематозенПоявяват се системни симптоми (бъбречни, артритни и т.н.) Лабораторни находки на антинуклеарни антитела и др. EM понякога се срещат при SLE
Булозен пемфигоидДиректната/индиректната имунофлуоресценция разкрива антитела срещу базалната мембрана.
Остър херпесен стоматитЯзвите са по-малки с правилни граници.

Други модели на лекарствени реакции като лихеноидни лекарствени реакции, подобни на пемфигоиди лекарствени реакции могат лесно да бъдат разграничени въз основа на клиничните модели, както е споменато по-горе. Анафилактичният стоматит често показва уртикарни кожни реакции с други признаци и симптоми на анафилаксия, които липсват в нашите случаи. При фиксирани лекарствени изригвания на лигавиците лезиите се ограничават до локализирани области на устната лигавица, но в нашите случаи има широко разпространени лезии, засягащи лабиалната, устната, небцовата и езиковата лигавица, заедно с засягане на устните [1].

Лабораторни открития: Поради възпаление, С-реактивният протеин (CRP) може да е положителен и скоростта на утаяване на еритроцитите е повишена. Титърът на антителата срещу вируса на херпес симплекс, титърът на антителата срещу микоплазма и титърът на антистрептолизин О (ASO) може да бъде повишен в някои случаи. В случаите, включващи бактериална инфекция, има увеличение на неутрофилите [12]. Диагнозата обикновено се подкрепя от биологична биопсия на перифесионалната тъкан и изключване на други причини.

Хистопатология: Биопсията се препоръчва при ранни везикуларни лезии на ЕМ, а не при улцерирани, тъй като хистопатологичните прояви са неспецифични и недиагностични [7].

В ранните етапи на епидермалната ЕМ има лимфоцитна инфилтрация в дермо-епидермалната връзка и вакуоларна дегенерация на базалните клетки. С напредването на заболяването лимфоцитите (CD8 + Т клетки) се инфилтрират в епидермиса и се откриват некроза на епидермалните клетки и субепидермални мехури. Хистологично се класифицира в три, т.е. епидермален, дермален и смесен [Таблица/Фиг. 11] [12]. Хистологичното изследване и имунооцветяването често показват умерен до плътен периваскуларен възпалителен инфилтрат (CD4 + лимфоцити и хистоцити) в рамките на папиларната дерма и по протежение на дермоепидермалната връзка, дермален оток, интраепителиални/субепителиални везикули и/или були, хидропна дегенерация на базови кератиноцити отлагания на IgM, C3 и фибрин по протежение на базалната мембрана [6,24] Откриването на интралезионна HSV-ДНК чрез полимеразна верижна реакция, както и имунохистохимия за IFN-c и TNF-a, могат да бъдат полезни тестове за разграничаване на херпес, свързан с EM от свързана с наркотици ЕМ [17].

[Таблица/Фиг. 11]:

Класификация Основни хистологични находки
ЕпидермалноВ ранния етап лимфоцитна инфилтрация и балонна дегенерация в дермо-епидермалната връзка. С напредването на заболяването, инфилтрация на CD8 + лимфоцити в епидермиса, което води до некроза на кератиноцити и субепидермални мехури. Намаляване на епидермалните клетки на Лангерханс и свръхекспресия на ICAM-1 върху кератиноцитите.
КоженПериваскуларна моноцитна инфилтрация в горната част на дермата; оток в дермалната папила. Сега се казва, че ЕМ винаги е придружен от поне някаква промяна в епидермиса.
СмесениЕпидермални промени (вакуоларна дегенерация на базалния слой, сателитна клетъчна некроза); дермални промени (периваскуларна лимфоцитна инфилтрация).

Лечение: Въпреки напредъка в диагнозата, все още не е налице нито един специфичен начин на лечение. Трябва да има идентификация и изтегляне на причинителя/лекарството заедно с поддържащо лечение. Леките случаи на орална ЕМ се лекуват главно със съчувствени мерки, включително прилагане на локални анестетични води за уста и течна и мека диета. Умерените до тежки случаи на перорална ЕМ могат да бъдат лекувани с кратък курс на системни кортикостероиди при пациенти без значителни противопоказания за тяхната употреба. Системните кортикостероиди трябва да се използват само от клиницисти, запознати със страничните ефекти, и, във всеки случай, потенциалните ползи трябва да бъдат внимателно преценени и дозата трябва да бъде намалена за 2 до 3 седмици. Напоследък имуномодулиращите/имуносупресивните лекарства (Dapsone, Azathioprine, Levamisole) показват обещаващи резултати при потискане на прогресията на заболяването [24].

За СЛУЧАЙ 1- Перорален кортикостероид (метилпреднизолон в доза от 32 mg/ден) е започнал. В рамките на 5 дни всички лезии на лигавицата се излекуваха и метилпреднизолон беше спрян след намаляване през следващите 7 дни. Водите за уста, състоящи се от местни анестетици и антисептици, бяха добавени за подпомагане на приема на течности през устата.

За СЛУЧАЙ 2- Пациентът е лекуван с кортикостероид два пъти дневно в продължение на 3 дни, последвано от намаляване на дозата за 10 дни и локално приложение на локален анестетичен гел за облекчаване на болката.

Лезиите напълно регресират след 10 до 12 дни и в двата случая.

Заключение

Индуцираната от лекарството перорална ЕМ е рядък и по-малко описан вариант на Erythema Multiformae. ЕМ често се предизвиква от HSV инфекции и рядко от нежелани лекарствени реакции. Въпреки че първичната атака на индуцирана от лекарството ЕМ е ограничена до устната лигавица, последващата атака може да доведе до по-тежки форми на ЕМ (EM minor, EM major), включваща кожата им. За оралните патолози и общопрактикуващите зъболекари е важно да се разграничат от останалите везикулобулозни лезии от индуцирана от лекарства ЕМ за бързо управление и правилно проследяване.